آیا ترمیم میلین امکان پذیره؟
سوالی که بیماران مبتلا به ام اس، خانواده های آنها، جامعه علمی و همه دنیا، سال هاست از محققان می‌پرسند، این است که «آیا ترمیم میلین امکان پذیره؟»
شاید اگر چند سال پیش این سوال پرسیده می‌شد، جواب آن با قاطعیت منفی بود. اما امروزه ما واقعا در حال پیشرفت هستیم. اولین درمان های ترمیم کننده میلین، در آزمایشات بالینی در حال بررسی هستند. برای غلبه بر بیماری ام اس، ما باید درمان هایی را کشف کنیم که غلاف میلین اطراف فیبرهای عصبی را ترمیم کند.
چرا ترمیم میلین برای غلبه بر ام اس ضروری است؟
در صورتی که میلین به درستی ترمیم نشود، آسیب پذیری رشته های عصبی به طور فزاینده ای در برابر حمله ام اس، شدت می‌یابد. وقتی که این اتفاق رخ می‌دهد، انتقال سیگنال های عصبی مختل می‌شود و علائم ام اس دائمی می‌شوند.
این تجمع تدریجی و پیوسته ناتوانی های مختلف، چیزی است که ما آن را پیشرفت ام اس می‌نامیم. به همین خاطر ما باید روش هایی برای ترمیم میلین پیدا کنیم تا پیام های عصبی دوباره به درستی منتقل شوند.
ترمیم میلین چگونه انجام می‌شود؟
جالب است بدانید بدن انسان توانایی شگفت انگیزی در ترمیم میلین و برقراری دوباره مسیرهای انتقال سیگنال های عصبی دارد. زمانی که غلاف میلین فیبرهای عصبی آسیب می‌بیند، گروهی از سلول ها در مغز به نام الیگودندروسیت ها برای ترمیم این غلاف، حاضر می‌شوند. الیگودندروسیت ها از سلول های پیش ساز خود (OPCs) در مغز ساخته می‌شوند.
زمانی که غلاف میلین در سلول های عصبی آسیب می‌بیند، سیگنال هایی از سلول های آسیب دیده به OPC ها ارسال می‌شود. در این هنگام، OPC ها به محل آسیب روانه می‌شوند و در آنجا به الیگودندروسیت های بالغ تبدیل می‌شوند. ترمیم میلین به همین طریق انجام می‌شود.
در اوایل ابتلا به ام اس، این فرایند ترمیمی به خوبی کار می‌کند. با ترمیم غلاف میلین، انتقال سیگنال های عصبی مانند قبل انجام می‌شود. اما این فرایند همیشه جوابگو نیست زیرا با افزایش سن و افزایش تعداد حملات، الیگودندروسیت ها دیگر نمی‌تواند آسیب های عصبی را جبران کنند. ما باید راه های شروع دوباره این روند طبیعی را پیدا کنیم. اگرچه که این، کار کوچکی نیست اما ما در حال حاضر، به پیشرفت های خوبی دست یافته ایم.
مدل های پیشنهادی ترمیم میلین
محققان با توجه به مطالعه مدل های حیوانی، مدل هایی برای ترمیم میلین پیشنهاد می‌کنند. البته ماهیت پیچیده بیماری ام اس باعث شده تا نتوانیم دقیقا تقلید از الگوهای حیوانی را سرلوحه کار خود کنیم. اما تا به حال چندین مدل در مورد ترمیم بیولوژیک غلاف میلین در فیبرهای عصبی پیشنهاد شده است. این مدل ها عبارتند از:
1. دمیلینه سازی مرکزی ماده سفید به وسیله تزریق داخل مغزی عوامل دمیلینه کننده مانند لیزوفسفاتیدیل کولین (LPC) که یک عامل حل کننده غشاست یا اتیدیوم برمید (یک عامل بینابینی DNA). در این مدل، این محرک های دمیلینه کننده سبب می‌شوند، دمیلیناسیون در فیبرهای عصبی اتفاق بیفتد و به دنبال آن، ترمیم میلین در یک دوره 2 تا 3 هفته ای به طور کامل انجام شود.
2. دمیلیناسیون گسترده در مغز با مصرف کوپریزون (یک شلاتور مس). این فرایند سبب می‌شود بخش گسترده ای در مغز دچار دمیلیناسیون شود و طی 3 تا 6 هفته میلیناسیون مجدد اتفاق بیفتد. در صورتی که دمیلینه شدن مزمن باشد، ترمیم میلین تا 12 هفته زمان لازم دارد در حالی که ممکن است کامل هم نباشد.
3. مدل EAE. در این مدل، ویژگی غالبی که پس از ایمن سازی مشاهده می‌شود، التهاب خواهد بود. این مدل سازی با دو رویکرد انجام می‌شود: ایمن سازی فعال با پپتیدهای میلین و یا القای غیر فعال از طریق انتقال پذیرفته شده سلول های Th1 و Th17 اختصاصی میلین فعال.
EAE برای مطالعات در زمینه پاتوژنز بیماری و نقش سلول های ایمنی در آن بسیار مفید است اما ضایعات دمیلینه سازی ایجاد شده در این روش از نظر اندازه بسیار متفاوت و غیر قابل پیش بینی هستند. این ضایعات ممکن است در مراحل مختلف رشد بیماری رخ دهند. له علاوه یکپارچگی آکسون در این مدل به خطر می‌افتد و مطالعه مجدد روی میلین را دشوار می‌کند.
شاید الیگودندروسیت ها کلید ترمیم میلین باشند!
همانطور که گفتیم با وارد شدن آسیب به غلاف میلین در سلول های عصبی، سیگنال هایی بین سلول ها رد و بدل می‌شود و الیگودندروسیت های نابالغ در محل آسیب حاضر می‌شوند تا ترمیم میلین را انجام دهند. حالا که مشاهدات نشان می‌دهد که مخزن الیگودندروسیت های نابالغ مسئول میلین سازی مجدد است، پس ما باید به دنبال این باشیم که چگونه این سلول ها را تحریک به فعالیت کنیم.
تنوع OPC ها و ترمیم میلین
در حال حاضر محققان، شواهد رو به رشدی در دست دارند که نشان می‌دهد OPC ها (پیش سازهای الیگودندروسیت ها) یک جمعیت سلولی همگن ندارند. بلکه تمایز و تنوع سلولی در آنها وجود دارد که بررسی آن در یک جمعیت سلولی واقعا دشوار است.
اولین شواهدی که متوجه این ناهمگونی شد، تفاوت های سینتیک چرخه سلولی بین OPC های ساکن در ماده سفید و خاکستری بود. چرخه سلولی در OPC های جسم پینه ای در موش های جوان، 7 روز طول می‌کشد، در حالی که این چرخه برای سایر OPC ها 21 الی 50 روز زمان لازم دارد. در زمینه ترمیم میلین، این ویژگی های متفاوت ممکن است مزایایی را ایجاد کنند.
مطالعات اخیر نشان داده است که همه انواع OPC ها به یک میزان در ترمیم میلین نقش ندارند. در طول دوران جنینی، OPC ها از حوزه های مختلف بافت عصبی ایجاد می‌شوند. در پاسخ به فرایند دمیلینه شدن در بزرگسالان، OPC هایی که منشاء پشتی دارند، قوی تر از OPC های شکمی عمل می‌کنند. اما این دسته از سلول ها به کاهش پتانسیل تمایز وابسته به سن حساس تر هستند. این مورد،یکی از نمونه های نادر از تنوع عملکردی در بین OPC ها است.
در مطالعات مختلف، گروهی از OPC ها که به میزان مساوی در سراسر مغز توزیع شده اند و با بیان گیرنده GPR17 همراه با پروتئین G مشخص می‌شوند، به عنوان یک مخزن ذخیره برای اهداف ترمیم میلین شناسایی شده اند.
در شرایط نرمال فیزیولوژیکی برای شروع فرایند نهایی تمایز OPC ها به الیگودندروسیت ها، گیرنده GRP17 مورد نیاز است. این گیرنده باید به درستی تنظیم شود تا سلول ها تحت بلوغ نهایی قرار بگیرند. گیرنده های مذکور توسط پورین ها و لکوترین ها فعال می‌شوند. این دو فعال کننده، پس از تشکیل ضایعات ام اس، مقدارشان افزایش پیدا می‌کند. در مدل های بیماری ام اس، گیرنده های GRP17 متصل به OPC ها به شکلی قوی القا می‌شود. به همین خاطر شاهد افزایش تکثیر OPC ها هستیم. اما همیشه این القا شدن با ترمیم میلین همراه نیست زیرا التهاب باعث فعال شدن بیش از حد گیرنده های سطح OPC ها می‌شود. همین فعال شدن بیش از حد، از تمایز جلوگیری می‌کند. همه این مشاهدات نشان می‌دهد که گیرنده های GRP17 می‌تواند یک هدف مولکولی مناسب برای رسیدن به هدف ترمیم میلین باشد.
