زندگی با عدم اطمینان، احساس درماندگی، تجربه از دست دادن فرصت و انزوای اجتماعی همگی می توانند از عوامل بروز افسردگی در ام اس باشند. افزایش سطح استرس و تجربه علایمی مانند کم خوابی، درد مزمن و خستگی طاقت فرسا نیز می توانند از عوامل مؤثر در این امر باشند. درد و افسردگی تمایل به تقویت یکدیگر در بیماری ام اس دارند.