فهرست مطالب
مقدمه .......................................................................................................2
تاریخچه بیماری MS......................................................................................6
اغاز بیماری و پاتوژنز....................................................................................7
علائم بالینی.................................................................................................8
تشخیص بیماری ...........................................................................................9
اتیولوژی MS..............................................................................................9
حساسیت ژنتیکی.........................................................................................10
نقش ژنهای HLA.........................................................................................11
فاکتورهای محیطی.......................................................................................12
التهاب و MS............................................................................................14
پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری............................................................14
سلولهای T ..............................................................................................16
سلولهای B...............................................................................................18
کمپلمان....................................................................................................19
ایمنی ذاتی.................................................................................................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سلولهای B...............................................................................................18
کمپلمان....................................................................................................19
ایمنی ذاتی.................................................................................................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سایتوکاین و MS...........................................................................................24
کموکاینها و MS...........................................................................................25
استرس اکسیداتیو..........................................................................................26
استرس روانی.............................................................................................29
تاثیر جنسیت بر روی حساسیت به ….………...……………………………………………………MS.30
تغذیه و MS...............................................................................................32
تخریب نورونها..........................................................................................34
ترمیم سلولهای دمیلینه شده...............................................................................35
درمان MS ...............................................................................................35
35………….………………………………………………………………………………………………..IFN-β
36……….………………………………………………………………………………….Glatirmer acetat
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی...................................................................... 36
36….….……………………………………………………………………………………….MS مدل حیوانی
فهرست منابع و ماخذ.....................................................................................38
مقدمه
مولتیپل اسکلروز (MS) بیماری التهابی میلین زداینده سیستم اعصاب مرکزی2 (CNS) است که دلیل ان مشخص نشده است اما بخاطر ارتشاح سلولهای ایمنی در ضایعات MS ایمنی سلولی را در پاتوژنز ان دخیل می دانند. دو فاز عمده در تشکیل وقایع ایمنوپاتولوژیکی در MS و CNS نقش دارند که عبارت از: حساس شدن/فعال شدن سلولهای T واکنش دهنده با خود و فاز اجرایی که این سلولها به CNS تهاجم کرده و منجر به تخریب بافتی می گردد. برای حساس شدن کارا سلولهای T در بافتهای لنفاوی ثانویه و همچنین برای حفظ پاسخ ایمنی انسفالیتوژنیک در CNS سلولهای عرضه کننده انتی ژن(APC)3 حرفه ای مانند سلولهای دندرتیک لازم هستند و فعال شدن و بلوغ این سلولها از طریق سیگنال خطر4 واسطه گری می شود و این سیگنال از میکروبها یا بافتهای اسیب دیده مشتق شده که برای شکستن عدم پاسخ ایمنی و گسترش پاسخ های اتوایمیون لازم هستند. فعال شدن سلولهای مقیم CNS برای تکامل و حفظ ضایعات التهابی EAE و MS ضروری است[1]. شایعترین علت ناتوانی نورولوژی مزمن دردوران جوانیMS می باشد. خصوصیات قابل توجه آن عبارت از افزایش شیوع ان در دو دهه گذشته، تاثیر عرض جغرافیایی بر شیوع ان، نسبت دو به یک شیوع ان در خانم ها نسبت به اقایان و درگیری نژاد سفید پوست بخصوص در شمال اروپا می باشد. سه فرایند عمده در پاتوژنز این بیماری نقش ایفاء می کنند که عبارت از ژنها، التهاب و تخریب نورونها هستند.MS یک بیماری پیچیده و چند فاکتوری است و نزدیک به دو میلیون نفر در جهان به ان مبتلا هستند[2]. شایعترین سن ابتلا به MS بین 40-20 سالگی است. شیوع MS در دوران کودکی کم و بعد از 50 سالگی نیز نادر می باشد[4،3]. MS یک بیماری هتروژن است بنابراین پاسخ به درمان در این افراد بسیار متفاوت است. فاکتورهای دخیل در این هتروژنیسیتی کاملا شناخته نشده اند اما احتمالا یک کمپلکس ژنتیکی که منجر به غیر نرمال بودن سیستم ایمنی می شود یا باعث افزایش حساسیت CNS به واسطه های التهابی شده و یا توانایی ترمیم اسیبها را کاهش می دهد در این امر نقش دارد. MS یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی است که سلولهای Th1 نقش بسزایی در ان ایفا می کنند و شواهد این امر با توجه به محتوای سلولی مغز، مایع مغزی- نخاعی و همچنین با استفاده از مدلهای تجربی MS مانندexperimental autoimmune encephalomyelitis(EAE) بدست امده است. با تزریق اجزا میلین میتوان EAE را القا کرد. همچنین انتقال انتخابی T انسفالیتوژنیک منجر به القا EAE می گردد اما انتقال انتخابی انتی بادی EAE را القا نمی کند. فقط در دو مطالعه انتقال انتخابی CTL منجر به القا EAE گردید که نشاندهنده نقش سلولهای Th در پاتوژنز MS می باشد. علاوه بر این پلی مورفیسم در ژنهای MHC-ІІ در حساس کردن انها به MS دخیل است و بطور غیر مستقیم نشاندهنده نقش سلولهای Th می باشد. مطالعات اخیر نیز نشاندهنده نقش فاکتورهای اختصاصی سیستم اعصاب مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به تجزیه غلاف میلین می گردد. غلاف میلین اکسون را عایق می کند و بدین طریق باعث تحریک عصبی سریعتر بین سلولها می شود بنابراین دمیلینه شدن ان باعث تاخیر در انتقال سیگنال یا مسدود شدن ان می شود. التهاب همچنین بر روی سلولهای الیگودندروسیت که میلین تولید می کند تاثیر می گذارد و در طی این فرایند بافت اسکار در مناطق مختلفی از مغز شکل می گیرد. از نظر بالینی چهار نوع MS تعریف شده است شامل:
Relapsing remitting Multiple sclerosis (RRMS).
Secondary progressive Multiple sclerosis (SPMS).
Primary progressive Multiple sclerosis (PPMS).
Relapsing progressive Multiple sclerosis (RPMS).
شایعترین نوع ان RRMS است که در %55 موارد رخ می دهد و از نظر بالینی بوسیله عود مجدد یا حمله متعاقب بهبود کامل یا جزئی علائم رخ میدهد و از نظر بیولوژی بعنوان منطقه کانونی التهاب مشخص می شود و با گذشت زمان دوباره میلینه شدن انجام می گیرد و منجر به بهبود بیماری می شود بنابراین اسیبی که بوسیله التهاب ایجاد می شود تا حدودی برگشت پذیر است. SPMS دومین نوع شایع MS است و %30 موارد را شامل می شود که بعد از عود مجدد بیمار ی دیگر وارد فاز بهبود نمی شود و به دلائل نامعلوم تخریب اکسون روی داده و منجر به اسیب غیر قابل برگشت نورونی شده و ناتوانی بالینی پیشرونده متعاقب ان رخ می دهد. PRMS تقریبا %10 موارد را شامل می شود و با ناتوانی پیشرونده بدون فاز بهبود مشخص می شود و نهایتا RPMS در %5 موارد رخ می دهد و مشابه PRMS با ناتوانی پیشرونده از شروع علائم بالینی مشخص میشود با این تفاوت که عود مجدد نیز در این بیماران رخ می دهد. البته اغلب فرایندهای بیولوژیکی از نظر بالینی خاموش هستند و بار ضایعات ایجاد شده ضرورتا با شدت ناتوانی همراه نمی باشد[4]. خانمها دو برابر بیشتر از اقایان به نوع RRMS مبتلا میشوند اما شیوع PRMS در اقایان بیشتر از خانمهاست ولی طول عمر انها بیشتر از گروه قبلی است. عود MS همراه با افزایش ضایعات مشاهده شده با MRI2 است. البته مطالعات سریالی انجام شده بر روی MS عود- بهبود مشخص کرد از هر 7 ضایعه 6 تای ان از نظربالینی خاموش هستند چون تعداد این اسیبها با ناتوانی بالینی مشاهده شده همخوانی ندارد اما هر چه تعداد این ضایعات بیشتر باشد در سالهای بعد ناتوانی بیشتر می شود بنابراین درمان با داروهای ضد التهاب که از تعداد این ضایعات بکاهد نه تنها باعث کاهش تجمع ضایعات می شود بلکه همچنین منجر به کاهش عود مجدد بیماری و به تاخیر انداختن تخریب نورونی و متعاقب ان ناتوانی نورولوژیکی می گردد. ناتوانی در MS عمدتا مربوط به عود بیماری نیست و وارد شدن به فاز مزمن پیشرونده نیز باعث ناتوانی می شود. زمانیکه بیماران به یک استانه نورولوژیک معین رسیدند تحت تخریب نورونی برگشت ناپذیر قرار می گیرند. تاکنون هیچ یک از درمانهای صورت گرفته قادر به جلوگیری از ورود به این فاز نبوده اند که البته تا حدودی بخاطر تعامل مولکولی پیچیده در این بیماری و مشخص نبودن پاتوژنز دقیق ان است[2]. داده های ازمایشگاهی نشاندهنده اهمیت سلولهای Th1 و Th17 و سایتوکاینهای مترشحه از انها در فرایند اتوایمیون وتخریب غلاف میلین می باشد البته سایر سلولهای ایمنی ذاتی و اکتسابی شامل سلولهای CTL، سلولهای B، NK و ماست سلها نیز در وقایع ایمنی که منجر به التهاب و اسیب به سیستم اعصاب مرکزی می شود نقش ایفا می کنند[10].
تاریخچه بیماری MS
تا قبل از قرن 19 گزارشات معدودی از بیماری های مشابه MS وجود دارد. در قرن 13 گزارشی از یک بیماری ارائه شده که تا حدودی مشابه MS می باشد. اولین بار در سال 1822 بیماری MS با معیارهای امروزی گزارش شده است. البته مشخص نشده است که ایا MS یک بیماری جدید است یا اینکه تحقیقات اخیر نشاندهنده افزایش شیوع این بیماری هستند. البته محققین معتقد به وجود یک فاکتور محیطی اغازگر هستند که باعث افزایش شیوع این بیماری در قرن حاضر شده است. در ابتدا تصورمی کردند که MS یک بیماری با واسطه سیستم ایمنی است اما در نیمه های 1990 این اندیشه دچار تزلزل شد زیرا با وجود سرکوب ایمنی فرایند تخریب نورون همچنان ادامه پیدا می کند و منجر به اسیبهای نورولوژیکی پیشرونده می شود. در MS دمیلینه شدن اولین رخداد است و تغییرات اکسونی متعاقب دمیلینه شدن رخ می دهد. برای عملکرد نرمال نورونها تعامل اکسون- میلین ضروری است. اگرچه مکانیسم دقیق دمیلینه شدن مشخص نشده است اما مطالعات دلالت بر نقش سلولهای T، انتی بادی اختصاصی میلین، TNF-α، NOو ROS(OH°,H2O2,O2-)2 دارد که باعث اسیب به میلین و الیگودندروسیت و اکسون می شود. در امتداد با تخریب بافتی و از دست دادن اکسون ناتوانی بالینی در MS بروز می یابد[2،3].
اغاز بیماری و پاتوژنز
پاتوژنزMS بخاطر ماهیت هتروژن ان تاکنون مشخص نشده است. البته چندین مکانیسم دخیل در بیماریزایی ان تاکنون توضیح داده شده است و احتمالا تمامی این فرایندها در بوجود امدن MS نقش ایفا می کنند. پاتوژنزMS شامل التهاب و فاز تخریب اعصاب است.MS با یک التهاب اتوایمیون به اجزا غلاف میلین اغاز می شود. بیماری اغلب با یک حمله ناگهانی که از چند روز تا چند هفته طول می کشد اغاز می شود سپس وارد مرحله بهبود میشود که چند ماه تا چندین سال بطول می انجامد. این فازعود- بهبود گاهی 10-5 سال طول می کشد سپس وارد مرحله پیشرونده ثانویه می گردد و در این مرحله حملات مجزا نادر هستند. MS یک بیماری دو فازی است و شامل فاز التهاب و فاز تخریب نورونها می باشد. فاز التهاب توسط سیستم ایمنی واسطه گری می شود در حالیکه فاز تخریب نورونها مربوط به از دست دادن اکسون و اختلال در انتقال پیام عصبی می باشد[4]. در واقع MS شامل فرم های مزمن و حاد است. تعیین الگوی ضایعات ایجاد شده در بیماری غیرقابل پیش بینی است. در هر دو مورد حاد و مزمن زخم های نو وکهنه دیده می شود که نشاندهنده ماهیت پویا و دینامیک بیماری است. مدارک زیادی نشاندهنده نقش ژنتیک همراه با فاکتورهای محیطی در ایجاد حساسیت به MS هستند و مدارک دیگری نیز بر نقش عوامل عفونت زا در اغاز بیماری تاکید می کنند که ادجوانتهای لازم برای فعال شدن سلولهای ایمنی واکنش دهنده با خود را فراهم می کند. همچنین نقش TLR2 را در اغاز بیماری و تولید سایتوکاینهای IL-12، IL-23 که منجر به تمایز سلولهای Th1از سلولهای T native می گردد. عوامل عفونی همچنین باعث افزایش مولکولهای اتصال سلولی بر روی سلولهای اندوتلیال عروق مغز می شوند و بدین طریق عبور سلولهای ایمنی را از سد خونی- مغزی افزایش می دهند[6]. تخریب میلین در MS عمدتا مرتبط با ایمنی سلولی با واسطه سلولهای Th1 مستقیما بر علیه اتوانتی ژنهای الیگودندروسیت و میلین می باشد. سایر مکانیسمها که بر پایه مطالعات ایمنوهیستوشیمی و EAE بدست امده اند عبارت از دمیلیناسیون بی گناه یا مجاور که ثانویه به حضور سوپر انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی است، حضور انتی بادیهای دمیلینه کننده و سلولهای CTL اختصاصی اجزای میلین، هیپوکسی و ایسکمی و عفونت ویروسی CNSمی باشد. البته مطالعات نشاندهنده متفاوت بودن پاتوژنز تخریب میلین در بیماران مختلف است. همچنین پروفایل التهابی ضایعات در سنهای مختلف متفاوت می باشد. بطور خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS بسیار متغیر است از حالت ناگهانی بروز بیماری تا حالت مرموز و پیشرونده که علائم بالینی نیز ندارد. علائم بیماری نیز بسیار متغیر است در بعضی موارد بسیار شدید است یا اینکه انقدر ناچیز که بیمار برای چندین سال به پزشک مراجعه نمی کند. با پیشرفت بیماری علائم بیماری نیز وخیم تر می شود. حساسیت به گرما در بعضی از بیماران رخ میدهد، حافظه کم می شود و توجه به اطراف نیز کاهش می یابد و در حل کردن مسائل نیز گاهی دچار مشکل می شوند. در %60 بیماران افسردگی مشاهده می شود و خودکشی 5/7 برابر در این گروه بیشتر است [12،2].
تشخیص بیماری
یک تست ازمایشگاهی قابل اعتماد اختصاصی برای MS وجود ندارد بنابراین تشخیص ان از روی علائم بالینی صورت می گیرد. البته یکسری تستهای ازمایشگاهی و عکسبرداری وجود دارد که به تشخیص بیماری کمک می کند. با استفاده از MRI می توان ضایعات چندگانه را که بصورت غیر قرینه درماده سفید CNS واقع شده اند را بررسی کرد و همچنین ضایعات طناب نخاعی نیز به کرات دیده می شود. تستهای فرعی که عمدتا درمواردی که تشخیص بیماری با مشکل مواجه می شوند مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:
1)شمارش سلولهای تک هسته ای CSF
2)بررسی مقدار پروتئین و گلوکز CSF
3)بررسی مقدار Ig که بصورت باند الیگوکلونال مشاهده می شود.4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].
حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار 4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].
حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار گرفت. شیوع بیشتر بیماری در اسکاندیناوی، شمال امریکا و انگلیس مشاهده شده است(1000/1). شیوع کمتری در جنوب اروپا دیده می شود. شیوع MS در نژاد ترک، سیاهپوست، چین، ژاپن و بومی سیبری بسیار کم است و نشاندهنده این است که توزیع جغرافیایی نشاندهنده یک پاتوژن است که در همه جا وجود ندارد. مدارکی دال بر افزایش شیوع در خانواده ها و نقش ژنتیک نیز در تحقیقی که در کانادا صورت گرفت مشاهده شد هرچند که در همان تحقیق نیز بر نقش فاکتورهای محیطی نیز تاکید شد و ماه تولد نیز در شانس ابتلا به MS بی تاثیر نبود که نشاندهنده نقش فاکتورهای محیطی است. تعامل بین فاکتورهای محیطی و ژنها در حین بارداری و کمی بعد از تولد نوزاد در شیوع MS قابل توجه است. همینطور مشخص شده است که ژنها علاوه بر حساسیت به بیماری، بر شدت بیماری و سایر جنبه های فنوتیپ بالینی نیز تاثیر می گذارند. مطالعه دوقلوها در جمعیتهای ثابت نیز بر نقش ژنتیک تاکید کرد. در دوقلوهای همسان میزان ابتلا %30-20 است در حالیکه در دوقلوهای غیر همسان این میزان %3-2 است. البته این توارث از قوانین مندل پیروی نمی کند و شامل درگیری چندین ژن پلی مورفیک است که هر کدام اثر متفاوتی را بر روی خطر ابتلا به بیماری ایفاء می کنند. بعضی از این ژنها شامل ژنهایی هستند که بصورت سوماتیک بازارایی می شوند و طیف وسیعی از گیرنده های سلول ایمنی را کد می کنند. همچنین ژنهای درگیر در مکانیسم های تنظیمی بعد از نسخه برداری و ادغام توالیهای رترو ویروسی را نیز شامل می شوند. البته در ژنها هتروژنیسیتی زیادی وجود دارد و اللهای گوناگون نیز در بروز MS تاثیر می گذارند. مهمترین فاکتور ژنتیکی که بر حساسیت به MS تاثیر میگذارد ژن HLA-DRB1 موجود بر کروموزوم 6 می باشد. همراه بودن MS با ژنهای HLA بخصوص الل DRB1*1501 تقریبا در همه جمعیتها مشاهده شده است و این ژنها تعیین کننده حساسیت یا مقاومت به بیماری هستند. الل HLA-DRB1*15/08 همراه با افزایش حساسیت به بیماری است در حالیکه اللHLA-DRB1*15/4 مقاومت به بیماری را نشان می دهد. مکانیسم دقیق که چگونه ژن HLA بر بروز ابتلا به بیماری تاثیر میگذارد مشخص نشده است اما احتمالا مربوط به نقش فیژیولوژیکی این ژن در ارائه انتی ژن به سلولهای T و تعیین گنجینه T در تیموس در دروران جنینی می باشد[2]. سایر ژنهای موجود در کمپلکس HLA که در پاتوژنز MS نقش دارند عبارت از ژن TNF-α، اجزا مختلف ابشار کمپلمان و گلیکوپروتیئن Oligodendroglial هستند. ژنهای Ig،IL-6 ، Ostepontin در پاتوژنز مراحل حاد بیماری نقش ایفا می کنند. همچنین Ostepontinدر تبدیل فاز عود- بهبود به مرحله پیشرونده ثانویه نقش موثری ایفا می کند[7]. اطلاعات تا به امروز نقش ژنتیکی قوی برای HLA-DRB1*1501 در نظر گرفته اند و همین طور اثر کمتری برای IL-7R، IL-2R و CLEC16A در نظر می گیرند. اللهای HLA و IL-7R اللهای شایعی هستند و پلی مورفیسم این دو ژن در حساسیت به MS دخیل هستند. بخاطر هتروژن بودن بیماری تقریبا بین 100-20 الل شایع با اثر متوسط و اللهایی با شیوع کمتر را میتوان به این بیماری نسبت داد و این توضیح دهنده ماهیت متغیر بیماری است. البته اللهایی بسیار نادر نیز در ابتلا به بیماری نقش دارند. امروزه برای تعیین کردن ژنتیک بیماریهای کمپلکس
تعامل ژن با ژن و ژن با محیط را نیز در نظر می گیرند و در واقع Epistasis (اثر متقابل بين دو يا چند جفت ژن غير آلل است که در اثر آن فنوتيپي توليد مي شود که در حالت جدا از هم به وسيله ژنها توليد نمي شود) رخ می دهد و اپیستازی ممکن است توجیه کننده این باشد که چرا یک ژن خاص را نمی توان مسئول این بیماری دانست[4].
نقش ژنهای HLA
مشابه سایر بیماریهای خود ایمن که بوسیله سلولهای T واسطه گری میشود در MS نیز خطر ابتلا به بیماری در همراهی با ژنهای HLA-DRو HLA-DQ می باشد و هاپلوتایپ HLA-DR15 در نژاد قفقازی(DRB1*1501، DRB5*0101، DQA1*0102، DQB1*0602) نقش دارد و احتمالا سایر هاپلوتایپها در سایر مناطق نقش ایفا می کنند. ژنهای MHC-І کمتر با MS همراهی دارند اما HLA-A3 و HLA-B7 در افراد MS بیشتر بیان می شوند. البته افرادیکه الل HLA-A201 را دارند به MS مبتلا نمی شوند. ژنهای همراه با هاپلوتایپ HLA-DR15 شامل اعضا خانواده TGF-β،CTLA-4 ، TNF،IL-1Ra ،IL-1 و گیرنده استروژن هستند که انها نیز در مستعد کردن به MS نقش ایفا می کنند. مطالعات نشاندهنده نقش اللهای مختلف HLA-C نیز درحساسیت به MS هستند[13،5].
فاکتورهای محیطی
هم عوامل عفونی وهم سبک زندگی بعنوان شایعترین فاکتورهای محیطی درحساسیت به MS در نظر گرفته می شوند.
مشارکت فاکتورهای محیطی در اتیولوژی MS بوسیله فاکتورهای متعددی حمایت می شود که عبارتند از:
1) توزیع MS فقط بوسیله ژنتیک جمعیتها توضیح پذیر نیست.
2) گرادیانت شمال به جنوب در شیوع بیماری که در نیمکره شمالی بیشتر است.
3) میزان تقریبا پایین تطابق در دوقلوهای همسان
4)مطالعات صورت گرفته بر روی مهاجرت نیز نشاندهنده نقش مهاجرت در کاهش شیوع بیماری است زیرا مهاجرت از مناطقی با شیوع بالا به جایئکه شیوع کمتری دارد قبل از سن 16-15 سالگی خطر ابتلا به بیماری را کاهش می دهد در حالیکه بعد از ان سن نقشی ایفا نمی کند.
یکی از دلائل پیشنهادی کاهش تابش نور افتاب است. تابش UV اثر خود را از طریق تاثیر بر روی سلولهای تنظیمی ایمنی و یا سنتز ویتامین D اعمال میکند. مطالعات انجام شده با استفاده از EAE دلالت بر افزایش خطر ابتلا به MS همراه با پلی مورفیسم گیرنده ویتامین D دارد. ترشح ملانین نیز بستگی به معرض در نور خورشید بودن دارد. نبودن نور خورشید منجر به افزایش ملاتونین میشود که پاسح Th1 را افزایش می دهد. شیوع MS وابسته به عرض جغرافیایی است و هر چه از خط استوا بیشتر فاصله بگیریم شیوع ان بیشتر می شود. توزیع جغرافیایی نیز نشاندهنده افزایش شیوع MS در کشورهای پیشرفته است. شیوع MS در اسیا کم است و لی در ژاپن شیوع ان بیشتر است که نشاندهنده نقش صنعتی بودن، زندگی شهری، الودگی، تغییر در رژیم غذایی و شیر دهی به نوزادان، سیگار کشیدن و کاهش قرار گرفتن در معرض UV در افزایش حساسیت به MS می باشد. همچنین به فرضیه بهداشت در این میان اشاره شده است که نشاندهنده این است که مواجه کمتر با عوامل عفونی منجر به منحرف شدن پاسخ ایمنی به سمت بیماریهای اتوایمیون و الرژی می گردد هر چند که ثابت کردن این فرضیه مشکل است[5،14]. با استفاده از مطالعات اپیدمیولوژیک و بررسی الگوی مهاجرت نقش فاکتورهای محیطی را بر روی MS مورد ارزیابی قرار می دهیم. یکی از فاکتورهای محیطی قرار گرفتن در معرض عوامل بیماریزاست. البته باید در یک مدت زمان معین در معرض این عوامل قرار گرفت. تعداد زیادی از فاکتورهای محیطی شامل عفونتهای باکتریایی، ویروسی، تغذیه، ارتباط با حیوانات، مواد معدنی، تروما، الودگی، تابشهای خورشیدی، دما، بارندگی، رطوبت، مواد شیمیایی، فلزات، حلالهای الی و... مورد بررسی قرار گرفتند. در بین اینها ویروسها شایعترین انها هستند و ارتباط بعضی از انها با MS مشخص شده است که شامل ویروس سرخک، سرخچه، اوریون،EBV ،HSV1,2 HHV6 ، انفولانزا، پاپیلوما و واریسلا زوستر می باشند. در این بین عفونت با EBV بیشتر از بقیه در همراهی با MS دیده شده است. در مقایسه با افرادیکه به EBV مبتلا نشده اند انهایی که به این بیماری مبتلا شده اند ریسک بیشتری برای MS دارند. مبتلا شدن به EBV در دوران کودکی ریسک MS را 10 برابر افزایش می دهد در حالیکه مبتلا شدن در بزرگسالی شانس ابتلا به MS را 20 برابر می کند. بخاطر هتروژن بودن بیماری چه در سطح ژنومی و چه در سطح اغاز کننده های محیطی تاکنون یک عامل تکی بعنوان اغازگر این بیماری شناخته نشده است و احتمالا چندین عامل در ایجاد ان دخیل هستند[2،15]. توالیهای پروتیئنی بعضی از میکروبها همولوژی ساختاری با پروتیئنهای موجود در غلاف میلین دارد که باعث تقلید میکروبی و حمله به غلاف میلین می گردد. عود مجدد بیماری در MS اغلب بوسیله یک عفونت ویروسی اغاز می گردد. همه این ویروسها محتوی یکسری ژن هستند که ساختاری مشابه با اجزا غلاف میلین را کد می کند و بدین طریق باعث فعال شدن سلولهای ایمنی و عبور انها از سد خونی – مغزی می شوند وبیماری را القاء می کنند[7].
عوامل عفونی از طریق دو مکانیسم در اتیولوژی MS نقش ایفا می کند
1)تقلید میکروبی: فعال شدن سلولهای واکنش دهنده با خود از طریق واکنش متقاطع بین انتی ژن خودی و عوامل میکروبی
2)فعال شدن مجاور2: سلولهای واکنش دهنده با خود در اثر وقایع التهابی غیر اختصاصی که در حین عفونت رخ می دهد فعال می شوند یا اینکه ترکیبی از این دو رخ میدهد[5].
التهاب و MS
التهاب در سیستم عصبی مرکزی بستگی به سنتز مواد التهابی گوناگون توسط نورونهای موضعی، گلیا و میکروگلیا(ماکروفاژهای مقیم CNS) دارد. میکروگلیا نقش مهمی در مرگ سلولهای عصبی با واسطه التهاب ایفا می کند و پس از فعال شدن سایتوکاینهای پیش التهابی، واسطه های فعال، پروتئینازها و پروتئینهای کمپلمان را تولید می کند که منجر به اسیب عصبی می گردد. اسیب مغزی بعد از ضربه و ایسکمی و فعال شدن غیرقابل کنترل میکروگلیا بعد از عفونت ویروسی و میکروبی نیز منجر به اسیب عصبی می گردد[16].
نقش پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری
مطالعات انجام شده بر روی خون، مایع مغزی- نخاعی و بافت مغزی بیماران مبتلا به MS نشاندهنده نقش سلولهای ایمنی و همچنین نقش ایمنی هومورال و سلولی در پاتوژنز MS می باشد که باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی و پاسخ ایمنی کنترل نشده در برابر اجزاء ساختاری CNS می شود. در اوائل پاسخ التهابی، لنفوسیتهای بالقوه انسفالیتوژنیک در خون محیطی فعال می شوند و در CNS لانه گزینی می کنند. این سلولها به رسپتورهای سلولهای اندوتلیال متصل شده واز طریق غشا پایه اندوتلیوم به داخل ماتریکس بینابینی رفته بدین طریق از سد خونی- مغزی عبور می کنند. حضور سلولهای اتوایمیون در سیستم ایمنی مهره داران مشاهده شده است و نقش احتمالی انها در CNS تهیه یک سیگنال التهابی حیاتی برای ترمیم زخم، انژیوژنز، حفاظت نورونها و سایرعملکردهای محافظت کننده می باشد. علاوه بر این سلولهای T واکنش دهنده بخود در CNS باعث تولید فاکتورهای Neurotropic مثلBDNF می شوند و همچنین توانایی یادگیری فضایی و سه بعدی در دوران بلوغ و حفظ Neurogenesis را به این سلولها نسبت می دهند. برای تبدیل این فرم فیزیولوژیکی به فرم پاتولوژیک حداقل دو فاکتور مسئول هستند که عبارت از :
1)از دست دادن هموستاز ایمنی که بطور نرمال از طریق القاء آنرژی، اپوپتوز، کاهش تنظیمی رسپتور و ویرایش در شبکه تنظیمی سلولی/انتی ایدیوتایپ حفظ می شود.
2)فعال شدن سلولهای اتوایمیون بوسیله سیگنالهای کمکی شامل ادجوانتهای پاتوژنهایی که بصورت مکرر با انها مواجه می شویم که باعث فعال شدن پلی کلونال غیراختصاصی سلولهای B و Tبوسیله انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی می گردند یا متعاقب همولوژی ساختاری بین پروتئینهای خودی و ساختارهای انتی ژنیک پاتوژنها که به ان تقلید میکروبی گویند. تحقیقات نشاندهنده این است که غلاف میلین محتوی یک سری ساختارهایی است که با پروتئینهای سرخک، انفولانزا، ویرو س هرپس و پاپیلوما و سایر ویروسها همولوژی دارد. البته برای تقلید میکروبی تنها همولوژی ساختاری حائز اهمیت نمی باشد و خصوصیات شیمیایی مشترک بین اسیدهای امینه نیز باعث فعال شدن سلولهای ایمنی از طریق تقلید میکروبی می گردد. سلولهای اندوتلیال مویرگهای مغزی از اتصالات کیپ و غیر قابل نفوذی تشکیل شده اند که سدی در برابر مولکولهای درشت و اکثر ترکیبات ایجاد می نماید که این پدیده را سد خونی- مغزی می گویند. سلولهای T فعال شده اینتگرین ها (VLA-4) را بیان می کنند که به گیرنده هایشان در سلولهای اندوتلیال (VCAM-1) در سد خونی- مغزی متصل می شوند و بدین طریق از این سد عبور می کنند. TNF-α و IFN-Ƴ که در حین التهاب توسط سلولهای T تولید می شوند بیانVCAM-1 را بر سطح سلولهای اندوتلیال افزایش می دهند. سلولهای Tفعال در حین عبور از سد خونی- مغزی Matrix metalloproteinase(MMP) را بیان می کنند که غشای پایه متراکم ساب اندوتلیوم2
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد خونی- مغزی عبور کردند با انتی ژنهای میلینی واکنش می دهند واین یک فرایند دو مرحله ای است ابتدا سلولهای T با سلولهای عرضه کننده انتی ژن CD11cneg در فضای اطراف عروقی قبل از حرکت به سمت پارانشیم واکنش می دهند و این منجر به فعال شدن بیشتر انها می گردد که سایتوکاینهای پیش التهابی را ترشح می کنند و منجر به تحریک سلولهای میکروگلیا بیان کننده CD11b می شوند. همچنین نفوذپذیری سد خونی- مغزی و کموتاکسی را نیز افزایش می دهند و بدین طریق سلولهای التهابی بیشتری از این سد عبور کرده و همچنین انتی بادیها و سایر پروتیئنهای پلاسمایی به سیستم عصبی وارد می شوند. CD11c و CD11b اعضا خانواده اینتگرین هستند که بر سطح نوتروفیل، منوسیت، سلولهای NK، سلولهای B ، سلولهای T فعال شده بیان می شوند. سلولهای CD11b+ از طریق ترشح فاکتورهایی مانند IL-12، IL-23 که فعال کننده سلولهای T هستند و همچنین ترشح واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن در التهاب شرکت می کنند. سلولهای T پاتوژنیک بدون حضور لنفوسیتهای ثانویه قادر به القاء اسیب بافتی نمی باشد. مطالعات انجام شده در EAE نشان داد که سلولهای T پاتوژنیک اولین جمعیت سلولی وارد شونده به CNSهستند اما در اسیب کامل جمعیت کمی را تشکیل می دهند[2،7].
سلولهای T
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور پروتیئنهای بیان شده در استرس مانند کریستالین αβ که بعد از فعال شدن پاسخ التهابی در غلاف میلین یافت می شود را هدف قرار می دهد و سایتوکاینهای TNF-α،LT-α را تولید می کنند که بر روی سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و استروسیت تاثیر گذاشته و انها نیز نیتریک اکسید واستئوپونتین تولید می نمایند.NO یک واسطه مهم در بیماریهای اتوایمیون است و باعث اپوپتوز سلولهای الیگودندروسیت می شود. استئوپونتین باعث تولید سایتوکاینهای القاء کننده Th1 می شود. تهاجم هماهنگ بوسیله سلولهای T، سلولهایB ، ماکروفاژ، کمپلمان و واسطه های التهابی مانند سایتوکاینها، نیتریک اکسید و استئوپونتین منجر به میلین زدایی، اسیب اکسون و مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد[7]. از انجاییکه EAE با انتقال انتخابی انتی بادی القا نمی شود انرا یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی در نظر گرفته اند[36]. Th1 و Th17در پاتوژنز MS و EAE نقش ایفا می کنند. Th17 باعث اغاز التهاب می شود و Th1 منجر به حفظ ان می گردد[17]. سلولهای Th1از طریق تولید سایتوکاینهای TNF-α و IFN-γ نقش مهمی در تکامل MS و EAE ایفا می کند. سلولهای Th17نیز در پاتوژنز ان نقش دارند. انتقال انتخابی سلولهای CTL اختصاصی علیه MOG وMBP بیماری را القا می کند اما مدت زمان بیشتری برای القا EAE نیاز است که نشاندهنده نقش ان در مراحل نهایی EAE است. همچنین mRNA
مربوط به IL-10 را بیشتر بیان می کنند که نشاندهنده نقش تنظیمی CTL درمراحل انتهاییEAE می باشد. Th عمدتا در مراحل اولیه القا EAE نقش دارد و CTL در مراحل بعدی EAE نقش تنظیمی ایفا می کند.IFN-γ سلولهای CTL و میکروگلیا را تحریک می کند وبدین طریق منجر به میلین زدایی و تخریب نورون می گردد.IL-17 در القا EAE نقش مهمتری ازIFN-γ ایفا می کند و زودتر ازIFN-γ ترشح می شود. سلولهایT reg ، IL-10 تولید می کنند که می تواند شدت بیماری را کاهش دهد و تعداد انها در بیماران MS در اوائل بیماری و فاز عود مجدد کاهش می یابد اما در فاز بهبود تعداد انها افزایش می یابد [18].
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن
مقدمه .......................................................................................................2
تاریخچه بیماری MS......................................................................................6
اغاز بیماری و پاتوژنز....................................................................................7
علائم بالینی.................................................................................................8
تشخیص بیماری ...........................................................................................9
اتیولوژی MS..............................................................................................9
حساسیت ژنتیکی.........................................................................................10
نقش ژنهای HLA.........................................................................................11
فاکتورهای محیطی.......................................................................................12
التهاب و MS............................................................................................14
پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری............................................................14
سلولهای T ..............................................................................................16
سلولهای B...............................................................................................18
کمپلمان....................................................................................................19
ایمنی ذاتی.................................................................................................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سلولهای B...............................................................................................18
کمپلمان....................................................................................................19
ایمنی ذاتی.................................................................................................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سایتوکاین و MS...........................................................................................24
کموکاینها و MS...........................................................................................25
استرس اکسیداتیو..........................................................................................26
استرس روانی.............................................................................................29
تاثیر جنسیت بر روی حساسیت به ….………...……………………………………………………MS.30
تغذیه و MS...............................................................................................32
تخریب نورونها..........................................................................................34
ترمیم سلولهای دمیلینه شده...............................................................................35
درمان MS ...............................................................................................35
35………….………………………………………………………………………………………………..IFN-β
36……….………………………………………………………………………………….Glatirmer acetat
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی...................................................................... 36
36….….……………………………………………………………………………………….MS مدل حیوانی
فهرست منابع و ماخذ.....................................................................................38
مقدمه
مولتیپل اسکلروز (MS) بیماری التهابی میلین زداینده سیستم اعصاب مرکزی2 (CNS) است که دلیل ان مشخص نشده است اما بخاطر ارتشاح سلولهای ایمنی در ضایعات MS ایمنی سلولی را در پاتوژنز ان دخیل می دانند. دو فاز عمده در تشکیل وقایع ایمنوپاتولوژیکی در MS و CNS نقش دارند که عبارت از: حساس شدن/فعال شدن سلولهای T واکنش دهنده با خود و فاز اجرایی که این سلولها به CNS تهاجم کرده و منجر به تخریب بافتی می گردد. برای حساس شدن کارا سلولهای T در بافتهای لنفاوی ثانویه و همچنین برای حفظ پاسخ ایمنی انسفالیتوژنیک در CNS سلولهای عرضه کننده انتی ژن(APC)3 حرفه ای مانند سلولهای دندرتیک لازم هستند و فعال شدن و بلوغ این سلولها از طریق سیگنال خطر4 واسطه گری می شود و این سیگنال از میکروبها یا بافتهای اسیب دیده مشتق شده که برای شکستن عدم پاسخ ایمنی و گسترش پاسخ های اتوایمیون لازم هستند. فعال شدن سلولهای مقیم CNS برای تکامل و حفظ ضایعات التهابی EAE و MS ضروری است[1]. شایعترین علت ناتوانی نورولوژی مزمن دردوران جوانیMS می باشد. خصوصیات قابل توجه آن عبارت از افزایش شیوع ان در دو دهه گذشته، تاثیر عرض جغرافیایی بر شیوع ان، نسبت دو به یک شیوع ان در خانم ها نسبت به اقایان و درگیری نژاد سفید پوست بخصوص در شمال اروپا می باشد. سه فرایند عمده در پاتوژنز این بیماری نقش ایفاء می کنند که عبارت از ژنها، التهاب و تخریب نورونها هستند.MS یک بیماری پیچیده و چند فاکتوری است و نزدیک به دو میلیون نفر در جهان به ان مبتلا هستند[2]. شایعترین سن ابتلا به MS بین 40-20 سالگی است. شیوع MS در دوران کودکی کم و بعد از 50 سالگی نیز نادر می باشد[4،3]. MS یک بیماری هتروژن است بنابراین پاسخ به درمان در این افراد بسیار متفاوت است. فاکتورهای دخیل در این هتروژنیسیتی کاملا شناخته نشده اند اما احتمالا یک کمپلکس ژنتیکی که منجر به غیر نرمال بودن سیستم ایمنی می شود یا باعث افزایش حساسیت CNS به واسطه های التهابی شده و یا توانایی ترمیم اسیبها را کاهش می دهد در این امر نقش دارد. MS یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی است که سلولهای Th1 نقش بسزایی در ان ایفا می کنند و شواهد این امر با توجه به محتوای سلولی مغز، مایع مغزی- نخاعی و همچنین با استفاده از مدلهای تجربی MS مانندexperimental autoimmune encephalomyelitis(EAE) بدست امده است. با تزریق اجزا میلین میتوان EAE را القا کرد. همچنین انتقال انتخابی T انسفالیتوژنیک منجر به القا EAE می گردد اما انتقال انتخابی انتی بادی EAE را القا نمی کند. فقط در دو مطالعه انتقال انتخابی CTL منجر به القا EAE گردید که نشاندهنده نقش سلولهای Th در پاتوژنز MS می باشد. علاوه بر این پلی مورفیسم در ژنهای MHC-ІІ در حساس کردن انها به MS دخیل است و بطور غیر مستقیم نشاندهنده نقش سلولهای Th می باشد. مطالعات اخیر نیز نشاندهنده نقش فاکتورهای اختصاصی سیستم اعصاب مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به تجزیه غلاف میلین می گردد. غلاف میلین اکسون را عایق می کند و بدین طریق باعث تحریک عصبی سریعتر بین سلولها می شود بنابراین دمیلینه شدن ان باعث تاخیر در انتقال سیگنال یا مسدود شدن ان می شود. التهاب همچنین بر روی سلولهای الیگودندروسیت که میلین تولید می کند تاثیر می گذارد و در طی این فرایند بافت اسکار در مناطق مختلفی از مغز شکل می گیرد. از نظر بالینی چهار نوع MS تعریف شده است شامل:
Relapsing remitting Multiple sclerosis (RRMS).
Secondary progressive Multiple sclerosis (SPMS).
Primary progressive Multiple sclerosis (PPMS).
Relapsing progressive Multiple sclerosis (RPMS).
شایعترین نوع ان RRMS است که در %55 موارد رخ می دهد و از نظر بالینی بوسیله عود مجدد یا حمله متعاقب بهبود کامل یا جزئی علائم رخ میدهد و از نظر بیولوژی بعنوان منطقه کانونی التهاب مشخص می شود و با گذشت زمان دوباره میلینه شدن انجام می گیرد و منجر به بهبود بیماری می شود بنابراین اسیبی که بوسیله التهاب ایجاد می شود تا حدودی برگشت پذیر است. SPMS دومین نوع شایع MS است و %30 موارد را شامل می شود که بعد از عود مجدد بیمار ی دیگر وارد فاز بهبود نمی شود و به دلائل نامعلوم تخریب اکسون روی داده و منجر به اسیب غیر قابل برگشت نورونی شده و ناتوانی بالینی پیشرونده متعاقب ان رخ می دهد. PRMS تقریبا %10 موارد را شامل می شود و با ناتوانی پیشرونده بدون فاز بهبود مشخص می شود و نهایتا RPMS در %5 موارد رخ می دهد و مشابه PRMS با ناتوانی پیشرونده از شروع علائم بالینی مشخص میشود با این تفاوت که عود مجدد نیز در این بیماران رخ می دهد. البته اغلب فرایندهای بیولوژیکی از نظر بالینی خاموش هستند و بار ضایعات ایجاد شده ضرورتا با شدت ناتوانی همراه نمی باشد[4]. خانمها دو برابر بیشتر از اقایان به نوع RRMS مبتلا میشوند اما شیوع PRMS در اقایان بیشتر از خانمهاست ولی طول عمر انها بیشتر از گروه قبلی است. عود MS همراه با افزایش ضایعات مشاهده شده با MRI2 است. البته مطالعات سریالی انجام شده بر روی MS عود- بهبود مشخص کرد از هر 7 ضایعه 6 تای ان از نظربالینی خاموش هستند چون تعداد این اسیبها با ناتوانی بالینی مشاهده شده همخوانی ندارد اما هر چه تعداد این ضایعات بیشتر باشد در سالهای بعد ناتوانی بیشتر می شود بنابراین درمان با داروهای ضد التهاب که از تعداد این ضایعات بکاهد نه تنها باعث کاهش تجمع ضایعات می شود بلکه همچنین منجر به کاهش عود مجدد بیماری و به تاخیر انداختن تخریب نورونی و متعاقب ان ناتوانی نورولوژیکی می گردد. ناتوانی در MS عمدتا مربوط به عود بیماری نیست و وارد شدن به فاز مزمن پیشرونده نیز باعث ناتوانی می شود. زمانیکه بیماران به یک استانه نورولوژیک معین رسیدند تحت تخریب نورونی برگشت ناپذیر قرار می گیرند. تاکنون هیچ یک از درمانهای صورت گرفته قادر به جلوگیری از ورود به این فاز نبوده اند که البته تا حدودی بخاطر تعامل مولکولی پیچیده در این بیماری و مشخص نبودن پاتوژنز دقیق ان است[2]. داده های ازمایشگاهی نشاندهنده اهمیت سلولهای Th1 و Th17 و سایتوکاینهای مترشحه از انها در فرایند اتوایمیون وتخریب غلاف میلین می باشد البته سایر سلولهای ایمنی ذاتی و اکتسابی شامل سلولهای CTL، سلولهای B، NK و ماست سلها نیز در وقایع ایمنی که منجر به التهاب و اسیب به سیستم اعصاب مرکزی می شود نقش ایفا می کنند[10].
تاریخچه بیماری MS
تا قبل از قرن 19 گزارشات معدودی از بیماری های مشابه MS وجود دارد. در قرن 13 گزارشی از یک بیماری ارائه شده که تا حدودی مشابه MS می باشد. اولین بار در سال 1822 بیماری MS با معیارهای امروزی گزارش شده است. البته مشخص نشده است که ایا MS یک بیماری جدید است یا اینکه تحقیقات اخیر نشاندهنده افزایش شیوع این بیماری هستند. البته محققین معتقد به وجود یک فاکتور محیطی اغازگر هستند که باعث افزایش شیوع این بیماری در قرن حاضر شده است. در ابتدا تصورمی کردند که MS یک بیماری با واسطه سیستم ایمنی است اما در نیمه های 1990 این اندیشه دچار تزلزل شد زیرا با وجود سرکوب ایمنی فرایند تخریب نورون همچنان ادامه پیدا می کند و منجر به اسیبهای نورولوژیکی پیشرونده می شود. در MS دمیلینه شدن اولین رخداد است و تغییرات اکسونی متعاقب دمیلینه شدن رخ می دهد. برای عملکرد نرمال نورونها تعامل اکسون- میلین ضروری است. اگرچه مکانیسم دقیق دمیلینه شدن مشخص نشده است اما مطالعات دلالت بر نقش سلولهای T، انتی بادی اختصاصی میلین، TNF-α، NOو ROS(OH°,H2O2,O2-)2 دارد که باعث اسیب به میلین و الیگودندروسیت و اکسون می شود. در امتداد با تخریب بافتی و از دست دادن اکسون ناتوانی بالینی در MS بروز می یابد[2،3].
اغاز بیماری و پاتوژنز
پاتوژنزMS بخاطر ماهیت هتروژن ان تاکنون مشخص نشده است. البته چندین مکانیسم دخیل در بیماریزایی ان تاکنون توضیح داده شده است و احتمالا تمامی این فرایندها در بوجود امدن MS نقش ایفا می کنند. پاتوژنزMS شامل التهاب و فاز تخریب اعصاب است.MS با یک التهاب اتوایمیون به اجزا غلاف میلین اغاز می شود. بیماری اغلب با یک حمله ناگهانی که از چند روز تا چند هفته طول می کشد اغاز می شود سپس وارد مرحله بهبود میشود که چند ماه تا چندین سال بطول می انجامد. این فازعود- بهبود گاهی 10-5 سال طول می کشد سپس وارد مرحله پیشرونده ثانویه می گردد و در این مرحله حملات مجزا نادر هستند. MS یک بیماری دو فازی است و شامل فاز التهاب و فاز تخریب نورونها می باشد. فاز التهاب توسط سیستم ایمنی واسطه گری می شود در حالیکه فاز تخریب نورونها مربوط به از دست دادن اکسون و اختلال در انتقال پیام عصبی می باشد[4]. در واقع MS شامل فرم های مزمن و حاد است. تعیین الگوی ضایعات ایجاد شده در بیماری غیرقابل پیش بینی است. در هر دو مورد حاد و مزمن زخم های نو وکهنه دیده می شود که نشاندهنده ماهیت پویا و دینامیک بیماری است. مدارک زیادی نشاندهنده نقش ژنتیک همراه با فاکتورهای محیطی در ایجاد حساسیت به MS هستند و مدارک دیگری نیز بر نقش عوامل عفونت زا در اغاز بیماری تاکید می کنند که ادجوانتهای لازم برای فعال شدن سلولهای ایمنی واکنش دهنده با خود را فراهم می کند. همچنین نقش TLR2 را در اغاز بیماری و تولید سایتوکاینهای IL-12، IL-23 که منجر به تمایز سلولهای Th1از سلولهای T native می گردد. عوامل عفونی همچنین باعث افزایش مولکولهای اتصال سلولی بر روی سلولهای اندوتلیال عروق مغز می شوند و بدین طریق عبور سلولهای ایمنی را از سد خونی- مغزی افزایش می دهند[6]. تخریب میلین در MS عمدتا مرتبط با ایمنی سلولی با واسطه سلولهای Th1 مستقیما بر علیه اتوانتی ژنهای الیگودندروسیت و میلین می باشد. سایر مکانیسمها که بر پایه مطالعات ایمنوهیستوشیمی و EAE بدست امده اند عبارت از دمیلیناسیون بی گناه یا مجاور که ثانویه به حضور سوپر انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی است، حضور انتی بادیهای دمیلینه کننده و سلولهای CTL اختصاصی اجزای میلین، هیپوکسی و ایسکمی و عفونت ویروسی CNSمی باشد. البته مطالعات نشاندهنده متفاوت بودن پاتوژنز تخریب میلین در بیماران مختلف است. همچنین پروفایل التهابی ضایعات در سنهای مختلف متفاوت می باشد. بطور خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS بسیار متغیر است از حالت ناگهانی بروز بیماری تا حالت مرموز و پیشرونده که علائم بالینی نیز ندارد. علائم بیماری نیز بسیار متغیر است در بعضی موارد بسیار شدید است یا اینکه انقدر ناچیز که بیمار برای چندین سال به پزشک مراجعه نمی کند. با پیشرفت بیماری علائم بیماری نیز وخیم تر می شود. حساسیت به گرما در بعضی از بیماران رخ میدهد، حافظه کم می شود و توجه به اطراف نیز کاهش می یابد و در حل کردن مسائل نیز گاهی دچار مشکل می شوند. در %60 بیماران افسردگی مشاهده می شود و خودکشی 5/7 برابر در این گروه بیشتر است [12،2].
تشخیص بیماری
یک تست ازمایشگاهی قابل اعتماد اختصاصی برای MS وجود ندارد بنابراین تشخیص ان از روی علائم بالینی صورت می گیرد. البته یکسری تستهای ازمایشگاهی و عکسبرداری وجود دارد که به تشخیص بیماری کمک می کند. با استفاده از MRI می توان ضایعات چندگانه را که بصورت غیر قرینه درماده سفید CNS واقع شده اند را بررسی کرد و همچنین ضایعات طناب نخاعی نیز به کرات دیده می شود. تستهای فرعی که عمدتا درمواردی که تشخیص بیماری با مشکل مواجه می شوند مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:
1)شمارش سلولهای تک هسته ای CSF
2)بررسی مقدار پروتئین و گلوکز CSF
3)بررسی مقدار Ig که بصورت باند الیگوکلونال مشاهده می شود.4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].
حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار 4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].
حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار گرفت. شیوع بیشتر بیماری در اسکاندیناوی، شمال امریکا و انگلیس مشاهده شده است(1000/1). شیوع کمتری در جنوب اروپا دیده می شود. شیوع MS در نژاد ترک، سیاهپوست، چین، ژاپن و بومی سیبری بسیار کم است و نشاندهنده این است که توزیع جغرافیایی نشاندهنده یک پاتوژن است که در همه جا وجود ندارد. مدارکی دال بر افزایش شیوع در خانواده ها و نقش ژنتیک نیز در تحقیقی که در کانادا صورت گرفت مشاهده شد هرچند که در همان تحقیق نیز بر نقش فاکتورهای محیطی نیز تاکید شد و ماه تولد نیز در شانس ابتلا به MS بی تاثیر نبود که نشاندهنده نقش فاکتورهای محیطی است. تعامل بین فاکتورهای محیطی و ژنها در حین بارداری و کمی بعد از تولد نوزاد در شیوع MS قابل توجه است. همینطور مشخص شده است که ژنها علاوه بر حساسیت به بیماری، بر شدت بیماری و سایر جنبه های فنوتیپ بالینی نیز تاثیر می گذارند. مطالعه دوقلوها در جمعیتهای ثابت نیز بر نقش ژنتیک تاکید کرد. در دوقلوهای همسان میزان ابتلا %30-20 است در حالیکه در دوقلوهای غیر همسان این میزان %3-2 است. البته این توارث از قوانین مندل پیروی نمی کند و شامل درگیری چندین ژن پلی مورفیک است که هر کدام اثر متفاوتی را بر روی خطر ابتلا به بیماری ایفاء می کنند. بعضی از این ژنها شامل ژنهایی هستند که بصورت سوماتیک بازارایی می شوند و طیف وسیعی از گیرنده های سلول ایمنی را کد می کنند. همچنین ژنهای درگیر در مکانیسم های تنظیمی بعد از نسخه برداری و ادغام توالیهای رترو ویروسی را نیز شامل می شوند. البته در ژنها هتروژنیسیتی زیادی وجود دارد و اللهای گوناگون نیز در بروز MS تاثیر می گذارند. مهمترین فاکتور ژنتیکی که بر حساسیت به MS تاثیر میگذارد ژن HLA-DRB1 موجود بر کروموزوم 6 می باشد. همراه بودن MS با ژنهای HLA بخصوص الل DRB1*1501 تقریبا در همه جمعیتها مشاهده شده است و این ژنها تعیین کننده حساسیت یا مقاومت به بیماری هستند. الل HLA-DRB1*15/08 همراه با افزایش حساسیت به بیماری است در حالیکه اللHLA-DRB1*15/4 مقاومت به بیماری را نشان می دهد. مکانیسم دقیق که چگونه ژن HLA بر بروز ابتلا به بیماری تاثیر میگذارد مشخص نشده است اما احتمالا مربوط به نقش فیژیولوژیکی این ژن در ارائه انتی ژن به سلولهای T و تعیین گنجینه T در تیموس در دروران جنینی می باشد[2]. سایر ژنهای موجود در کمپلکس HLA که در پاتوژنز MS نقش دارند عبارت از ژن TNF-α، اجزا مختلف ابشار کمپلمان و گلیکوپروتیئن Oligodendroglial هستند. ژنهای Ig،IL-6 ، Ostepontin در پاتوژنز مراحل حاد بیماری نقش ایفا می کنند. همچنین Ostepontinدر تبدیل فاز عود- بهبود به مرحله پیشرونده ثانویه نقش موثری ایفا می کند[7]. اطلاعات تا به امروز نقش ژنتیکی قوی برای HLA-DRB1*1501 در نظر گرفته اند و همین طور اثر کمتری برای IL-7R، IL-2R و CLEC16A در نظر می گیرند. اللهای HLA و IL-7R اللهای شایعی هستند و پلی مورفیسم این دو ژن در حساسیت به MS دخیل هستند. بخاطر هتروژن بودن بیماری تقریبا بین 100-20 الل شایع با اثر متوسط و اللهایی با شیوع کمتر را میتوان به این بیماری نسبت داد و این توضیح دهنده ماهیت متغیر بیماری است. البته اللهایی بسیار نادر نیز در ابتلا به بیماری نقش دارند. امروزه برای تعیین کردن ژنتیک بیماریهای کمپلکس
تعامل ژن با ژن و ژن با محیط را نیز در نظر می گیرند و در واقع Epistasis (اثر متقابل بين دو يا چند جفت ژن غير آلل است که در اثر آن فنوتيپي توليد مي شود که در حالت جدا از هم به وسيله ژنها توليد نمي شود) رخ می دهد و اپیستازی ممکن است توجیه کننده این باشد که چرا یک ژن خاص را نمی توان مسئول این بیماری دانست[4].
نقش ژنهای HLA
مشابه سایر بیماریهای خود ایمن که بوسیله سلولهای T واسطه گری میشود در MS نیز خطر ابتلا به بیماری در همراهی با ژنهای HLA-DRو HLA-DQ می باشد و هاپلوتایپ HLA-DR15 در نژاد قفقازی(DRB1*1501، DRB5*0101، DQA1*0102، DQB1*0602) نقش دارد و احتمالا سایر هاپلوتایپها در سایر مناطق نقش ایفا می کنند. ژنهای MHC-І کمتر با MS همراهی دارند اما HLA-A3 و HLA-B7 در افراد MS بیشتر بیان می شوند. البته افرادیکه الل HLA-A201 را دارند به MS مبتلا نمی شوند. ژنهای همراه با هاپلوتایپ HLA-DR15 شامل اعضا خانواده TGF-β،CTLA-4 ، TNF،IL-1Ra ،IL-1 و گیرنده استروژن هستند که انها نیز در مستعد کردن به MS نقش ایفا می کنند. مطالعات نشاندهنده نقش اللهای مختلف HLA-C نیز درحساسیت به MS هستند[13،5].
فاکتورهای محیطی
هم عوامل عفونی وهم سبک زندگی بعنوان شایعترین فاکتورهای محیطی درحساسیت به MS در نظر گرفته می شوند.
مشارکت فاکتورهای محیطی در اتیولوژی MS بوسیله فاکتورهای متعددی حمایت می شود که عبارتند از:
1) توزیع MS فقط بوسیله ژنتیک جمعیتها توضیح پذیر نیست.
2) گرادیانت شمال به جنوب در شیوع بیماری که در نیمکره شمالی بیشتر است.
3) میزان تقریبا پایین تطابق در دوقلوهای همسان
4)مطالعات صورت گرفته بر روی مهاجرت نیز نشاندهنده نقش مهاجرت در کاهش شیوع بیماری است زیرا مهاجرت از مناطقی با شیوع بالا به جایئکه شیوع کمتری دارد قبل از سن 16-15 سالگی خطر ابتلا به بیماری را کاهش می دهد در حالیکه بعد از ان سن نقشی ایفا نمی کند.
یکی از دلائل پیشنهادی کاهش تابش نور افتاب است. تابش UV اثر خود را از طریق تاثیر بر روی سلولهای تنظیمی ایمنی و یا سنتز ویتامین D اعمال میکند. مطالعات انجام شده با استفاده از EAE دلالت بر افزایش خطر ابتلا به MS همراه با پلی مورفیسم گیرنده ویتامین D دارد. ترشح ملانین نیز بستگی به معرض در نور خورشید بودن دارد. نبودن نور خورشید منجر به افزایش ملاتونین میشود که پاسح Th1 را افزایش می دهد. شیوع MS وابسته به عرض جغرافیایی است و هر چه از خط استوا بیشتر فاصله بگیریم شیوع ان بیشتر می شود. توزیع جغرافیایی نیز نشاندهنده افزایش شیوع MS در کشورهای پیشرفته است. شیوع MS در اسیا کم است و لی در ژاپن شیوع ان بیشتر است که نشاندهنده نقش صنعتی بودن، زندگی شهری، الودگی، تغییر در رژیم غذایی و شیر دهی به نوزادان، سیگار کشیدن و کاهش قرار گرفتن در معرض UV در افزایش حساسیت به MS می باشد. همچنین به فرضیه بهداشت در این میان اشاره شده است که نشاندهنده این است که مواجه کمتر با عوامل عفونی منجر به منحرف شدن پاسخ ایمنی به سمت بیماریهای اتوایمیون و الرژی می گردد هر چند که ثابت کردن این فرضیه مشکل است[5،14]. با استفاده از مطالعات اپیدمیولوژیک و بررسی الگوی مهاجرت نقش فاکتورهای محیطی را بر روی MS مورد ارزیابی قرار می دهیم. یکی از فاکتورهای محیطی قرار گرفتن در معرض عوامل بیماریزاست. البته باید در یک مدت زمان معین در معرض این عوامل قرار گرفت. تعداد زیادی از فاکتورهای محیطی شامل عفونتهای باکتریایی، ویروسی، تغذیه، ارتباط با حیوانات، مواد معدنی، تروما، الودگی، تابشهای خورشیدی، دما، بارندگی، رطوبت، مواد شیمیایی، فلزات، حلالهای الی و... مورد بررسی قرار گرفتند. در بین اینها ویروسها شایعترین انها هستند و ارتباط بعضی از انها با MS مشخص شده است که شامل ویروس سرخک، سرخچه، اوریون،EBV ،HSV1,2 HHV6 ، انفولانزا، پاپیلوما و واریسلا زوستر می باشند. در این بین عفونت با EBV بیشتر از بقیه در همراهی با MS دیده شده است. در مقایسه با افرادیکه به EBV مبتلا نشده اند انهایی که به این بیماری مبتلا شده اند ریسک بیشتری برای MS دارند. مبتلا شدن به EBV در دوران کودکی ریسک MS را 10 برابر افزایش می دهد در حالیکه مبتلا شدن در بزرگسالی شانس ابتلا به MS را 20 برابر می کند. بخاطر هتروژن بودن بیماری چه در سطح ژنومی و چه در سطح اغاز کننده های محیطی تاکنون یک عامل تکی بعنوان اغازگر این بیماری شناخته نشده است و احتمالا چندین عامل در ایجاد ان دخیل هستند[2،15]. توالیهای پروتیئنی بعضی از میکروبها همولوژی ساختاری با پروتیئنهای موجود در غلاف میلین دارد که باعث تقلید میکروبی و حمله به غلاف میلین می گردد. عود مجدد بیماری در MS اغلب بوسیله یک عفونت ویروسی اغاز می گردد. همه این ویروسها محتوی یکسری ژن هستند که ساختاری مشابه با اجزا غلاف میلین را کد می کند و بدین طریق باعث فعال شدن سلولهای ایمنی و عبور انها از سد خونی – مغزی می شوند وبیماری را القاء می کنند[7].
عوامل عفونی از طریق دو مکانیسم در اتیولوژی MS نقش ایفا می کند
1)تقلید میکروبی: فعال شدن سلولهای واکنش دهنده با خود از طریق واکنش متقاطع بین انتی ژن خودی و عوامل میکروبی
2)فعال شدن مجاور2: سلولهای واکنش دهنده با خود در اثر وقایع التهابی غیر اختصاصی که در حین عفونت رخ می دهد فعال می شوند یا اینکه ترکیبی از این دو رخ میدهد[5].
التهاب و MS
التهاب در سیستم عصبی مرکزی بستگی به سنتز مواد التهابی گوناگون توسط نورونهای موضعی، گلیا و میکروگلیا(ماکروفاژهای مقیم CNS) دارد. میکروگلیا نقش مهمی در مرگ سلولهای عصبی با واسطه التهاب ایفا می کند و پس از فعال شدن سایتوکاینهای پیش التهابی، واسطه های فعال، پروتئینازها و پروتئینهای کمپلمان را تولید می کند که منجر به اسیب عصبی می گردد. اسیب مغزی بعد از ضربه و ایسکمی و فعال شدن غیرقابل کنترل میکروگلیا بعد از عفونت ویروسی و میکروبی نیز منجر به اسیب عصبی می گردد[16].
نقش پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری
مطالعات انجام شده بر روی خون، مایع مغزی- نخاعی و بافت مغزی بیماران مبتلا به MS نشاندهنده نقش سلولهای ایمنی و همچنین نقش ایمنی هومورال و سلولی در پاتوژنز MS می باشد که باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی و پاسخ ایمنی کنترل نشده در برابر اجزاء ساختاری CNS می شود. در اوائل پاسخ التهابی، لنفوسیتهای بالقوه انسفالیتوژنیک در خون محیطی فعال می شوند و در CNS لانه گزینی می کنند. این سلولها به رسپتورهای سلولهای اندوتلیال متصل شده واز طریق غشا پایه اندوتلیوم به داخل ماتریکس بینابینی رفته بدین طریق از سد خونی- مغزی عبور می کنند. حضور سلولهای اتوایمیون در سیستم ایمنی مهره داران مشاهده شده است و نقش احتمالی انها در CNS تهیه یک سیگنال التهابی حیاتی برای ترمیم زخم، انژیوژنز، حفاظت نورونها و سایرعملکردهای محافظت کننده می باشد. علاوه بر این سلولهای T واکنش دهنده بخود در CNS باعث تولید فاکتورهای Neurotropic مثلBDNF می شوند و همچنین توانایی یادگیری فضایی و سه بعدی در دوران بلوغ و حفظ Neurogenesis را به این سلولها نسبت می دهند. برای تبدیل این فرم فیزیولوژیکی به فرم پاتولوژیک حداقل دو فاکتور مسئول هستند که عبارت از :
1)از دست دادن هموستاز ایمنی که بطور نرمال از طریق القاء آنرژی، اپوپتوز، کاهش تنظیمی رسپتور و ویرایش در شبکه تنظیمی سلولی/انتی ایدیوتایپ حفظ می شود.
2)فعال شدن سلولهای اتوایمیون بوسیله سیگنالهای کمکی شامل ادجوانتهای پاتوژنهایی که بصورت مکرر با انها مواجه می شویم که باعث فعال شدن پلی کلونال غیراختصاصی سلولهای B و Tبوسیله انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی می گردند یا متعاقب همولوژی ساختاری بین پروتئینهای خودی و ساختارهای انتی ژنیک پاتوژنها که به ان تقلید میکروبی گویند. تحقیقات نشاندهنده این است که غلاف میلین محتوی یک سری ساختارهایی است که با پروتئینهای سرخک، انفولانزا، ویرو س هرپس و پاپیلوما و سایر ویروسها همولوژی دارد. البته برای تقلید میکروبی تنها همولوژی ساختاری حائز اهمیت نمی باشد و خصوصیات شیمیایی مشترک بین اسیدهای امینه نیز باعث فعال شدن سلولهای ایمنی از طریق تقلید میکروبی می گردد. سلولهای اندوتلیال مویرگهای مغزی از اتصالات کیپ و غیر قابل نفوذی تشکیل شده اند که سدی در برابر مولکولهای درشت و اکثر ترکیبات ایجاد می نماید که این پدیده را سد خونی- مغزی می گویند. سلولهای T فعال شده اینتگرین ها (VLA-4) را بیان می کنند که به گیرنده هایشان در سلولهای اندوتلیال (VCAM-1) در سد خونی- مغزی متصل می شوند و بدین طریق از این سد عبور می کنند. TNF-α و IFN-Ƴ که در حین التهاب توسط سلولهای T تولید می شوند بیانVCAM-1 را بر سطح سلولهای اندوتلیال افزایش می دهند. سلولهای Tفعال در حین عبور از سد خونی- مغزی Matrix metalloproteinase(MMP) را بیان می کنند که غشای پایه متراکم ساب اندوتلیوم2
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد خونی- مغزی عبور کردند با انتی ژنهای میلینی واکنش می دهند واین یک فرایند دو مرحله ای است ابتدا سلولهای T با سلولهای عرضه کننده انتی ژن CD11cneg در فضای اطراف عروقی قبل از حرکت به سمت پارانشیم واکنش می دهند و این منجر به فعال شدن بیشتر انها می گردد که سایتوکاینهای پیش التهابی را ترشح می کنند و منجر به تحریک سلولهای میکروگلیا بیان کننده CD11b می شوند. همچنین نفوذپذیری سد خونی- مغزی و کموتاکسی را نیز افزایش می دهند و بدین طریق سلولهای التهابی بیشتری از این سد عبور کرده و همچنین انتی بادیها و سایر پروتیئنهای پلاسمایی به سیستم عصبی وارد می شوند. CD11c و CD11b اعضا خانواده اینتگرین هستند که بر سطح نوتروفیل، منوسیت، سلولهای NK، سلولهای B ، سلولهای T فعال شده بیان می شوند. سلولهای CD11b+ از طریق ترشح فاکتورهایی مانند IL-12، IL-23 که فعال کننده سلولهای T هستند و همچنین ترشح واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن در التهاب شرکت می کنند. سلولهای T پاتوژنیک بدون حضور لنفوسیتهای ثانویه قادر به القاء اسیب بافتی نمی باشد. مطالعات انجام شده در EAE نشان داد که سلولهای T پاتوژنیک اولین جمعیت سلولی وارد شونده به CNSهستند اما در اسیب کامل جمعیت کمی را تشکیل می دهند[2،7].
سلولهای T
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور پروتیئنهای بیان شده در استرس مانند کریستالین αβ که بعد از فعال شدن پاسخ التهابی در غلاف میلین یافت می شود را هدف قرار می دهد و سایتوکاینهای TNF-α،LT-α را تولید می کنند که بر روی سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و استروسیت تاثیر گذاشته و انها نیز نیتریک اکسید واستئوپونتین تولید می نمایند.NO یک واسطه مهم در بیماریهای اتوایمیون است و باعث اپوپتوز سلولهای الیگودندروسیت می شود. استئوپونتین باعث تولید سایتوکاینهای القاء کننده Th1 می شود. تهاجم هماهنگ بوسیله سلولهای T، سلولهایB ، ماکروفاژ، کمپلمان و واسطه های التهابی مانند سایتوکاینها، نیتریک اکسید و استئوپونتین منجر به میلین زدایی، اسیب اکسون و مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد[7]. از انجاییکه EAE با انتقال انتخابی انتی بادی القا نمی شود انرا یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی در نظر گرفته اند[36]. Th1 و Th17در پاتوژنز MS و EAE نقش ایفا می کنند. Th17 باعث اغاز التهاب می شود و Th1 منجر به حفظ ان می گردد[17]. سلولهای Th1از طریق تولید سایتوکاینهای TNF-α و IFN-γ نقش مهمی در تکامل MS و EAE ایفا می کند. سلولهای Th17نیز در پاتوژنز ان نقش دارند. انتقال انتخابی سلولهای CTL اختصاصی علیه MOG وMBP بیماری را القا می کند اما مدت زمان بیشتری برای القا EAE نیاز است که نشاندهنده نقش ان در مراحل نهایی EAE است. همچنین mRNA
مربوط به IL-10 را بیشتر بیان می کنند که نشاندهنده نقش تنظیمی CTL درمراحل انتهاییEAE می باشد. Th عمدتا در مراحل اولیه القا EAE نقش دارد و CTL در مراحل بعدی EAE نقش تنظیمی ایفا می کند.IFN-γ سلولهای CTL و میکروگلیا را تحریک می کند وبدین طریق منجر به میلین زدایی و تخریب نورون می گردد.IL-17 در القا EAE نقش مهمتری ازIFN-γ ایفا می کند و زودتر ازIFN-γ ترشح می شود. سلولهایT reg ، IL-10 تولید می کنند که می تواند شدت بیماری را کاهش دهد و تعداد انها در بیماران MS در اوائل بیماری و فاز عود مجدد کاهش می یابد اما در فاز بهبود تعداد انها افزایش می یابد [18].
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن
![[تصویر: 43679430772591471299.gif]](http://upload7.ir/images/43679430772591471299.gif)
