ثبت نام
رمز ورودتان را فراموش کرده اید؟
تابلو اعلانات
3 اطلاعیه آخر گروه کوهنوردی
 
رادیو ام اس سنتر
اطلاعیه ها

ارسال پاسخ 
 
امتیاز موضوع:
  • 9 رأی - میانگین امیتازات : 2.44
  • 1
  • 2
  • 3
  • 4
  • 5
بررسی ملکولی بیماری ام اس و نقش آن در عملکرد سیستم ایمنی
2013/08/11, 02:37 AM (آخرین ویرایش در این ارسال: 2013/08/14 10:12 PM، توسط fireboud.)
ارسال: #1
 (Print Post)
بررسی ملکولی بیماری ام اس و نقش آن در عملکرد سیستم ایمنی
فهرست مطالب
مقدمه ................................................................................​.......................2
تاریخچه بیماری MS..............................................................................​........6
اغاز بیماری و پاتوژنز.........................................................................​...........7
علائم بالینی..........................................................................​.......................8
تشخیص بیماری ................................................................................​...........9
اتیولوژی MS..............................................................................​................9
حساسیت ژنتیکی..........................................................................​...............10
نقش ژنهای HLA.............................................................................​............11
فاکتورهای محیطی...........................................................................​............12
التهاب و MS..............................................................................​..............14
پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری............................................................14
سلولهای T ................................................................................​..............16
سلولهای B...............................................................................​................18
کمپلمان.........................................................................​...........................19
ایمنی ذاتی............................................................................​.....................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سلولهای B...............................................................................​................18
کمپلمان.........................................................................​...........................19
ایمنی ذاتی............................................................................​.....................20
20………………………………………………………………………………………..Toll like receptors
21…………………………………………………………………………………………………….Mast cells
22…….…………………………………………………………………………………Natural Killer Cells
22……………….……………………………………………………………………………………..NKT Cells
23…….….……………………………………………………………………………………………γδ T Cells
سایتوکاین و MS..............................................................................​.............24
کموکاینها و MS..............................................................................​.............25
استرس اکسیداتیو.......................................................................​...................26
استرس روانی...........................................................................​..................29
تاثیر جنسیت بر روی حساسیت به ….………...……………………………………………………MS.30
تغذیه و MS..............................................................................​.................32
تخریب نورونها.........................................................................​.................34
ترمیم سلولهای دمیلینه شده.............................................................................​..35
درمان MS ................................................................................​...............35
35………….………………………………………………………………………………………………..IFN-β
36……….………………………………………………………………………………….Glatirmer acetat
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی...................................................................... 36
36….….……………………………………………………………………………………….MS مدل حیوانی
فهرست منابع و ماخذ............................................................................​.........38



مقدمه
مولتیپل اسکلروز (MS) بیماری التهابی میلین زداینده سیستم اعصاب مرکزی2 (CNS) است که دلیل ان مشخص نشده است اما بخاطر ارتشاح سلولهای ایمنی در ضایعات MS ایمنی سلولی را در پاتوژنز ان دخیل می دانند. دو فاز عمده در تشکیل وقایع ایمنوپاتولوژیکی در MS و CNS نقش دارند که عبارت از: حساس شدن/فعال شدن سلولهای T واکنش دهنده با خود و فاز اجرایی که این سلولها به CNS تهاجم کرده و منجر به تخریب بافتی می گردد. برای حساس شدن کارا سلولهای T در بافتهای لنفاوی ثانویه و همچنین برای حفظ پاسخ ایمنی انسفالیتوژنیک در CNS سلولهای عرضه کننده انتی ژن(APC)3 حرفه ای مانند سلولهای دندرتیک لازم هستند و فعال شدن و بلوغ این سلولها از طریق سیگنال خطر4 واسطه گری می شود و این سیگنال از میکروبها یا بافتهای اسیب دیده مشتق شده که برای شکستن عدم پاسخ ایمنی و گسترش پاسخ های اتوایمیون لازم هستند. فعال شدن سلولهای مقیم CNS برای تکامل و حفظ ضایعات التهابی EAE و MS ضروری است[1]. شایعترین علت ناتوانی نورولوژی مزمن دردوران جوانیMS می باشد. خصوصیات قابل توجه آن عبارت از افزایش شیوع ان در دو دهه گذشته، تاثیر عرض جغرافیایی بر شیوع ان، نسبت دو به یک شیوع ان در خانم ها نسبت به اقایان و درگیری نژاد سفید پوست بخصوص در شمال اروپا می باشد. سه فرایند عمده در پاتوژنز این بیماری نقش ایفاء می کنند که عبارت از ژنها، التهاب و تخریب نورونها هستند.MS یک بیماری پیچیده و چند فاکتوری است و نزدیک به دو میلیون نفر در جهان به ان مبتلا هستند[2]. شایعترین سن ابتلا به MS بین 40-20 سالگی است. شیوع MS در دوران کودکی کم و بعد از 50 سالگی نیز نادر می باشد[4،3]. MS یک بیماری هتروژن است بنابراین پاسخ به درمان در این افراد بسیار متفاوت است. فاکتورهای دخیل در این هتروژنیسیتی کاملا شناخته نشده اند اما احتمالا یک کمپلکس ژنتیکی که منجر به غیر نرمال بودن سیستم ایمنی می شود یا باعث افزایش حساسیت CNS به واسطه های التهابی شده و یا توانایی ترمیم اسیبها را کاهش می دهد در این امر نقش دارد. MS یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی است که سلولهای Th1 نقش بسزایی در ان ایفا می کنند و شواهد این امر با توجه به محتوای سلولی مغز، مایع مغزی- نخاعی و همچنین با استفاده از مدلهای تجربی MS مانندexperimental autoimmune encephalomyelitis(EAE) بدست امده است. با تزریق اجزا میلین میتوان EAE را القا کرد. همچنین انتقال انتخابی T انسفالیتوژنیک منجر به القا EAE می گردد اما انتقال انتخابی انتی بادی EAE را القا نمی کند. فقط در دو مطالعه انتقال انتخابی CTL منجر به القا EAE گردید که نشاندهنده نقش سلولهای Th در پاتوژنز MS می باشد. علاوه بر این پلی مورفیسم در ژنهای MHC-ІІ در حساس کردن انها به MS دخیل است و بطور غیر مستقیم نشاندهنده نقش سلولهای Th می باشد. مطالعات اخیر نیز نشاندهنده نقش فاکتورهای اختصاصی سیستم اعصاب مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به مرکزی درپاتوژنز بیماری می باشد[5]. عوامل اغازین در بوجود امدن MS شامل شکسته شدن یکپارچگی سد خونی- مغزی در افرادیکه از نظر ژنتیکی مستعد ابتلا به بیماری هستند می باشد. برای شکسته شدن این یکپارچگی فرضیه های گوناگونی مطرح شده است شامل بعضی عفونتهای سیستمیک که باعث افزایش تنظیمی مولکولهای چسبندگی بر روی سلولهای اندوتلیال مغز و طناب نخاعی شده و بدین طریق منجر به لانه گزینی سلولهای ایمنی در سیستم اعصاب مرکزی می گردد که در شرایط فیزیولوژی ناحیه مصون از سیستم ایمنی می باشد و سلولهای ایمنی واکنش دهنده با اجزای میلین منجر به التهاب و دمیلینه شدن درماده سفید مغز می شوند هرچند که اسیب ماده خاکستری مغر در جایئکه هدف عمده میلین است نیز مشاهده شده است[6]. MS یک بیماری دو فازی است فاز اول: فاز التهابی است و توسط سلولهای ایمنی واسطه گری می شود و فاز دوم: فاز تخریبی مزمن است که نوروترانسمیتر گلوتامات و گیرنده های ان فعال شده و همچنین افزایش جریان کلسیم منجر به اسیب نکروتیک سلولهای الیگودندروسیت2 و اکسون3می گردد[4].MS از نظر پاتولوژیکی بوسیله التهاب پیش عروقی، تخریب غلاف میلین، تکثیر استروسیت و از دست دادن اکسون و الیگودندروسیت مشخص می شود. مکانیسمهای اجرایی ایمنی سلولی مثل سایتوکاینهای پیش التهابی مهمترین فاکتور اسیب رساننده به غلاف میلین هستند. فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون می شود تاکنون مشخص نشده است[8،9].MS عمدتا ماده سفید CNS را درگیر می کند و منجر به تولید ضایعه یا پلاک در طناب نخاعی و مغز می گردد. ماده سفید مغز محتوی فیبرهای عصبی است که سیگنالهای الکتریکی را در طول سیستم عصبی انتقال می دهد. علاوه بر ضایعات CNS، MS همچنین بعنوان اختلال اتوایمیون در نظر گرفته میشود که منجر به تجزیه غلاف میلین می گردد. غلاف میلین اکسون را عایق می کند و بدین طریق باعث تحریک عصبی سریعتر بین سلولها می شود بنابراین دمیلینه شدن ان باعث تاخیر در انتقال سیگنال یا مسدود شدن ان می شود. التهاب همچنین بر روی سلولهای الیگودندروسیت که میلین تولید می کند تاثیر می گذارد و در طی این فرایند بافت اسکار در مناطق مختلفی از مغز شکل می گیرد. از نظر بالینی چهار نوع MS تعریف شده است شامل:
 Relapsing remitting Multiple sclerosis (RRMS).
 Secondary progressive Multiple sclerosis (SPMS).
 Primary progressive Multiple sclerosis (PPMS).
 Relapsing progressive Multiple sclerosis (RPMS).
شایعترین نوع ان RRMS است که در %55 موارد رخ می دهد و از نظر بالینی بوسیله عود مجدد یا حمله متعاقب بهبود کامل یا جزئی علائم رخ میدهد و از نظر بیولوژی بعنوان منطقه کانونی التهاب مشخص می شود و با گذشت زمان دوباره میلینه شدن انجام می گیرد و منجر به بهبود بیماری می شود بنابراین اسیبی که بوسیله التهاب ایجاد می شود تا حدودی برگشت پذیر است. SPMS دومین نوع شایع MS است و %30 موارد را شامل می شود که بعد از عود مجدد بیمار ی دیگر وارد فاز بهبود نمی شود و به دلائل نامعلوم تخریب اکسون روی داده و منجر به اسیب غیر قابل برگشت نورونی شده و ناتوانی بالینی پیشرونده متعاقب ان رخ می دهد. PRMS تقریبا %10 موارد را شامل می شود و با ناتوانی پیشرونده بدون فاز بهبود مشخص می شود و نهایتا RPMS در %5 موارد رخ می دهد و مشابه PRMS با ناتوانی پیشرونده از شروع علائم بالینی مشخص میشود با این تفاوت که عود مجدد نیز در این بیماران رخ می دهد. البته اغلب فرایندهای بیولوژیکی از نظر بالینی خاموش هستند و بار ضایعات ایجاد شده ضرورتا با شدت ناتوانی همراه نمی باشد[4]. خانمها دو برابر بیشتر از اقایان به نوع RRMS مبتلا میشوند اما شیوع PRMS در اقایان بیشتر از خانمهاست ولی طول عمر انها بیشتر از گروه قبلی است. عود MS همراه با افزایش ضایعات مشاهده شده با MRI2 است. البته مطالعات سریالی انجام شده بر روی MS عود- بهبود مشخص کرد از هر 7 ضایعه 6 تای ان از نظربالینی خاموش هستند چون تعداد این اسیبها با ناتوانی بالینی مشاهده شده همخوانی ندارد اما هر چه تعداد این ضایعات بیشتر باشد در سالهای بعد ناتوانی بیشتر می شود بنابراین درمان با داروهای ضد التهاب که از تعداد این ضایعات بکاهد نه تنها باعث کاهش تجمع ضایعات می شود بلکه همچنین منجر به کاهش عود مجدد بیماری و به تاخیر انداختن تخریب نورونی و متعاقب ان ناتوانی نورولوژیکی می گردد. ناتوانی در MS عمدتا مربوط به عود بیماری نیست و وارد شدن به فاز مزمن پیشرونده نیز باعث ناتوانی می شود. زمانیکه بیماران به یک استانه نورولوژیک معین رسیدند تحت تخریب نورونی برگشت ناپذیر قرار می گیرند. تاکنون هیچ یک از درمانهای صورت گرفته قادر به جلوگیری از ورود به این فاز نبوده اند که البته تا حدودی بخاطر تعامل مولکولی پیچیده در این بیماری و مشخص نبودن پاتوژنز دقیق ان است[2]. داده های ازمایشگاهی نشاندهنده اهمیت سلولهای Th1 و Th17 و سایتوکاینهای مترشحه از انها در فرایند اتوایمیون وتخریب غلاف میلین می باشد البته سایر سلولهای ایمنی ذاتی و اکتسابی شامل سلولهای CTL، سلولهای B، NK و ماست سلها نیز در وقایع ایمنی که منجر به التهاب و اسیب به سیستم اعصاب مرکزی می شود نقش ایفا می کنند[10].
تاریخچه بیماری MS
تا قبل از قرن 19 گزارشات معدودی از بیماری های مشابه MS وجود دارد. در قرن 13 گزارشی از یک بیماری ارائه شده که تا حدودی مشابه MS می باشد. اولین بار در سال 1822 بیماری MS با معیارهای امروزی گزارش شده است. البته مشخص نشده است که ایا MS یک بیماری جدید است یا اینکه تحقیقات اخیر نشاندهنده افزایش شیوع این بیماری هستند. البته محققین معتقد به وجود یک فاکتور محیطی اغازگر هستند که باعث افزایش شیوع این بیماری در قرن حاضر شده است. در ابتدا تصورمی کردند که MS یک بیماری با واسطه سیستم ایمنی است اما در نیمه های 1990 این اندیشه دچار تزلزل شد زیرا با وجود سرکوب ایمنی فرایند تخریب نورون همچنان ادامه پیدا می کند و منجر به اسیبهای نورولوژیکی پیشرونده می شود. در MS دمیلینه شدن اولین رخداد است و تغییرات اکسونی متعاقب دمیلینه شدن رخ می دهد. برای عملکرد نرمال نورونها تعامل اکسون- میلین ضروری است. اگرچه مکانیسم دقیق دمیلینه شدن مشخص نشده است اما مطالعات دلالت بر نقش سلولهای T، انتی بادی اختصاصی میلین، TNF-α، NOو ROS(OH°,H2O2,O2-)2 دارد که باعث اسیب به میلین و الیگودندروسیت و اکسون می شود. در امتداد با تخریب بافتی و از دست دادن اکسون ناتوانی بالینی در MS بروز می یابد[2،3].
اغاز بیماری و پاتوژنز
پاتوژنزMS بخاطر ماهیت هتروژن ان تاکنون مشخص نشده است. البته چندین مکانیسم دخیل در بیماریزایی ان تاکنون توضیح داده شده است و احتمالا تمامی این فرایندها در بوجود امدن MS نقش ایفا می کنند. پاتوژنزMS شامل التهاب و فاز تخریب اعصاب است.MS با یک التهاب اتوایمیون به اجزا غلاف میلین اغاز می شود. بیماری اغلب با یک حمله ناگهانی که از چند روز تا چند هفته طول می کشد اغاز می شود سپس وارد مرحله بهبود میشود که چند ماه تا چندین سال بطول می انجامد. این فازعود- بهبود گاهی 10-5 سال طول می کشد سپس وارد مرحله پیشرونده ثانویه می گردد و در این مرحله حملات مجزا نادر هستند. MS یک بیماری دو فازی است و شامل فاز التهاب و فاز تخریب نورونها می باشد. فاز التهاب توسط سیستم ایمنی واسطه گری می شود در حالیکه فاز تخریب نورونها مربوط به از دست دادن اکسون و اختلال در انتقال پیام عصبی می باشد[4]. در واقع MS شامل فرم های مزمن و حاد است. تعیین الگوی ضایعات ایجاد شده در بیماری غیرقابل پیش بینی است. در هر دو مورد حاد و مزمن زخم های نو وکهنه دیده می شود که نشاندهنده ماهیت پویا و دینامیک بیماری است. مدارک زیادی نشاندهنده نقش ژنتیک همراه با فاکتورهای محیطی در ایجاد حساسیت به MS هستند و مدارک دیگری نیز بر نقش عوامل عفونت زا در اغاز بیماری تاکید می کنند که ادجوانتهای لازم برای فعال شدن سلولهای ایمنی واکنش دهنده با خود را فراهم می کند. همچنین نقش TLR2 را در اغاز بیماری و تولید سایتوکاینهای IL-12، IL-23 که منجر به تمایز سلولهای Th1از سلولهای T native می گردد. عوامل عفونی همچنین باعث افزایش مولکولهای اتصال سلولی بر روی سلولهای اندوتلیال عروق مغز می شوند و بدین طریق عبور سلولهای ایمنی را از سد خونی- مغزی افزایش می دهند[6]. تخریب میلین در MS عمدتا مرتبط با ایمنی سلولی با واسطه سلولهای Th1 مستقیما بر علیه اتوانتی ژنهای الیگودندروسیت و میلین می باشد. سایر مکانیسمها که بر پایه مطالعات ایمنوهیستوشیمی و EAE بدست امده اند عبارت از دمیلیناسیون بی گناه یا مجاور که ثانویه به حضور سوپر انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی است، حضور انتی بادیهای دمیلینه کننده و سلولهای CTL اختصاصی اجزای میلین، هیپوکسی و ایسکمی و عفونت ویروسی CNSمی باشد. البته مطالعات نشاندهنده متفاوت بودن پاتوژنز تخریب میلین در بیماران مختلف است. همچنین پروفایل التهابی ضایعات در سنهای مختلف متفاوت می باشد. بطور خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS خلاصه مطالعه ضایعات MS و روند تشکیل انها شامل یکسری تغییرات متوالی می باشد. در مراحل اولیه تشکیل ضایعات از دست دادن الیگودندروسیتها در حضور میکروگلیا فعال شده مشاهده می شود وسلولهای التهابی کمتری وجود دارد بعد از ان ماکروفاژها میلینهای مرده و تخریب شده را فاگوسیت می کنند و همچنان سلول التهابی کمی وجود دارد. متعاقب خروج میلین از اکسون و زمانیکه ماکروفاژها مملو از لیپید هستند و سطح انها با ایمنوگلوبولین پوشیده شده است سلولهای Tو B فعال و پلاسما سلها و همینطور الیگودندروسیت تمایز یافته تعدادشان در ضایعات افزایش می یابد. مطالعات در ضایعات MS تازه تشکیل شده مشخص کرد که فاگوسیتوز میلین مربوط به فعال شدن ماکروفاژ توسط سلولهای Th1 نمی باشد بلکه این پاسخ طبیعی ماکروفاژها به حضور میلینهای مرده و تخریب شده است و متعاقب ان پاسخ التهابی شکل می گیرد البته دلیل فعال شدن میکروگلیا و اپوپتوز الیگودندروسیتها و سایر سلولهای سیستم اعصاب مرکزی تاکنون مشخص نشده است[11].
علائم بالینی
دمیلیناسیون منجر به مختل شدن انتقال پیامهای عصبی می شود و متعاقب ان علائم بالینی بروز می کند. البته علائم بالینی بخاطر شدت و مکان دمیلینه شدن در بین افراد مختلف بسیار هتروژن است. علائم اغازین MS عبارت از ضعف در اندامها بخصوص اندامهای تحتانی، اختلالات حسی، التهاب اعصاب بینایی، دو بینی، ناپایداری در گام برداشتن و اتاکسی می باشد. شروع بیماری MS بسیار متغیر است از حالت ناگهانی بروز بیماری تا حالت مرموز و پیشرونده که علائم بالینی نیز ندارد. علائم بیماری نیز بسیار متغیر است در بعضی موارد بسیار شدید است یا اینکه انقدر ناچیز که بیمار برای چندین سال به پزشک مراجعه نمی کند. با پیشرفت بیماری علائم بیماری نیز وخیم تر می شود. حساسیت به گرما در بعضی از بیماران رخ میدهد، حافظه کم می شود و توجه به اطراف نیز کاهش می یابد و در حل کردن مسائل نیز گاهی دچار مشکل می شوند. در %60 بیماران افسردگی مشاهده می شود و خودکشی 5/7 برابر در این گروه بیشتر است [12،2].
تشخیص بیماری
یک تست ازمایشگاهی قابل اعتماد اختصاصی برای MS وجود ندارد بنابراین تشخیص ان از روی علائم بالینی صورت می گیرد. البته یکسری تستهای ازمایشگاهی و عکسبرداری وجود دارد که به تشخیص بیماری کمک می کند. با استفاده از MRI می توان ضایعات چندگانه را که بصورت غیر قرینه درماده سفید CNS واقع شده اند را بررسی کرد و همچنین ضایعات طناب نخاعی نیز به کرات دیده می شود. تستهای فرعی که عمدتا درمواردی که تشخیص بیماری با مشکل مواجه می شوند مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از:
1)شمارش سلولهای تک هسته ای CSF
2)بررسی مقدار پروتئین و گلوکز CSF
3)بررسی مقدار Ig که بصورت باند الیگوکلونال مشاهده می شود.4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].

حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار 4)بررسی مسیرهای حسی و شنوایی در تشخیص بیماری با ضایعات خاموش نیز کمک کننده است. همچنین معاینات نورولوژیکی برای بررسی هماهنگی، قدرت و انعطاف پذیری بیماران نیز صورت می گیرد[2،4].
اتیولوژی MS
تاکنون دلیل MS شناخته نشده است اما مستعد بودن از نظر ژنتیکی و فاکتورهای محیطی برای ابتلا به بیماری ضروری است. مطالعات صورت گرفته بروی جمعیت ها، خانواده و دوقلوها برنقش ژنتیک تاکید کردند و همین طور شیوع ان در شمال اروپا و امریکا بیشتر می باشد. با توجه به مطالعات صورت گرفته نقش ژنتیک در ابتلا به MS بیش از فاکتورهای محیطی می باشد. تحقیقات نشاندهنده نقش ژنهای موجود بر روی کروموزوم 6P21 در ناحیه MHC هستند و این مسئول %60-10خطر ابتلا به MS میباشد[5].

حساسیت ژنتیکیٍ
نقش ژنتیک در MS با توجه به شیوع بیشتر ان در خانواده ها و مناطق بومی بویژه در شمال اروپا در مقایسه با سایر گروه ها(افریقا، اسیا) بدون توجه به موقیعت جغرافیایی انها مورد توجه قرار گرفت. شیوع بیشتر بیماری در اسکاندیناوی، شمال امریکا و انگلیس مشاهده شده است(1000/1). شیوع کمتری در جنوب اروپا دیده می شود. شیوع MS در نژاد ترک، سیاهپوست، چین، ژاپن و بومی سیبری بسیار کم است و نشاندهنده این است که توزیع جغرافیایی نشاندهنده یک پاتوژن است که در همه جا وجود ندارد. مدارکی دال بر افزایش شیوع در خانواده ها و نقش ژنتیک نیز در تحقیقی که در کانادا صورت گرفت مشاهده شد هرچند که در همان تحقیق نیز بر نقش فاکتورهای محیطی نیز تاکید شد و ماه تولد نیز در شانس ابتلا به MS بی تاثیر نبود که نشاندهنده نقش فاکتورهای محیطی است. تعامل بین فاکتورهای محیطی و ژنها در حین بارداری و کمی بعد از تولد نوزاد در شیوع MS قابل توجه است. همینطور مشخص شده است که ژنها علاوه بر حساسیت به بیماری، بر شدت بیماری و سایر جنبه های فنوتیپ بالینی نیز تاثیر می گذارند. مطالعه دوقلوها در جمعیتهای ثابت نیز بر نقش ژنتیک تاکید کرد. در دوقلوهای همسان میزان ابتلا %30-20 است در حالیکه در دوقلوهای غیر همسان این میزان %3-2 است. البته این توارث از قوانین مندل پیروی نمی کند و شامل درگیری چندین ژن پلی مورفیک است که هر کدام اثر متفاوتی را بر روی خطر ابتلا به بیماری ایفاء می کنند. بعضی از این ژنها شامل ژنهایی هستند که بصورت سوماتیک بازارایی می شوند و طیف وسیعی از گیرنده های سلول ایمنی را کد می کنند. همچنین ژنهای درگیر در مکانیسم های تنظیمی بعد از نسخه برداری و ادغام توالیهای رترو ویروسی را نیز شامل می شوند. البته در ژنها هتروژنیسیتی زیادی وجود دارد و اللهای گوناگون نیز در بروز MS تاثیر می گذارند. مهمترین فاکتور ژنتیکی که بر حساسیت به MS تاثیر میگذارد ژن HLA-DRB1 موجود بر کروموزوم 6 می باشد. همراه بودن MS با ژنهای HLA بخصوص الل DRB1*1501 تقریبا در همه جمعیتها مشاهده شده است و این ژنها تعیین کننده حساسیت یا مقاومت به بیماری هستند. الل HLA-DRB1*15/08 همراه با افزایش حساسیت به بیماری است در حالیکه اللHLA-DRB1*15/4 مقاومت به بیماری را نشان می دهد. مکانیسم دقیق که چگونه ژن HLA بر بروز ابتلا به بیماری تاثیر میگذارد مشخص نشده است اما احتمالا مربوط به نقش فیژیولوژیکی این ژن در ارائه انتی ژن به سلولهای T و تعیین گنجینه T در تیموس در دروران جنینی می باشد[2]. سایر ژنهای موجود در کمپلکس HLA که در پاتوژنز MS نقش دارند عبارت از ژن TNF-α، اجزا مختلف ابشار کمپلمان و گلیکوپروتیئن Oligodendroglial هستند. ژنهای Ig،IL-6 ، Ostepontin در پاتوژنز مراحل حاد بیماری نقش ایفا می کنند. همچنین Ostepontinدر تبدیل فاز عود- بهبود به مرحله پیشرونده ثانویه نقش موثری ایفا می کند[7]. اطلاعات تا به امروز نقش ژنتیکی قوی برای HLA-DRB1*1501 در نظر گرفته اند و همین طور اثر کمتری برای IL-7R، IL-2R و CLEC16A در نظر می گیرند. اللهای HLA و IL-7R اللهای شایعی هستند و پلی مورفیسم این دو ژن در حساسیت به MS دخیل هستند. بخاطر هتروژن بودن بیماری تقریبا بین 100-20 الل شایع با اثر متوسط و اللهایی با شیوع کمتر را میتوان به این بیماری نسبت داد و این توضیح دهنده ماهیت متغیر بیماری است. البته اللهایی بسیار نادر نیز در ابتلا به بیماری نقش دارند. امروزه برای تعیین کردن ژنتیک بیماریهای کمپلکس
تعامل ژن با ژن و ژن با محیط را نیز در نظر می گیرند و در واقع Epistasis (اثر متقابل بين دو يا چند جفت ژن غير آلل است که در اثر آن فنوتيپي توليد مي شود که در حالت جدا از هم به وسيله ژنها توليد نمي شود) رخ می دهد و اپیستازی ممکن است توجیه کننده این باشد که چرا یک ژن خاص را نمی توان مسئول این بیماری دانست[4].
نقش ژنهای HLA
مشابه سایر بیماریهای خود ایمن که بوسیله سلولهای T واسطه گری میشود در MS نیز خطر ابتلا به بیماری در همراهی با ژنهای HLA-DRو HLA-DQ می باشد و هاپلوتایپ HLA-DR15 در نژاد قفقازی(DRB1*1501، DRB5*0101، DQA1*0102، DQB1*0602) نقش دارد و احتمالا سایر هاپلوتایپها در سایر مناطق نقش ایفا می کنند. ژنهای MHC-І کمتر با MS همراهی دارند اما HLA-A3 و HLA-B7 در افراد MS بیشتر بیان می شوند. البته افرادیکه الل HLA-A201 را دارند به MS مبتلا نمی شوند. ژنهای همراه با هاپلوتایپ HLA-DR15 شامل اعضا خانواده TGF-β،CTLA-4 ، TNF،IL-1Ra ،IL-1 و گیرنده استروژن هستند که انها نیز در مستعد کردن به MS نقش ایفا می کنند. مطالعات نشاندهنده نقش اللهای مختلف HLA-C نیز درحساسیت به MS هستند[13،5].
فاکتورهای محیطی
هم عوامل عفونی وهم سبک زندگی بعنوان شایعترین فاکتورهای محیطی درحساسیت به MS در نظر گرفته می شوند.
مشارکت فاکتورهای محیطی در اتیولوژی MS بوسیله فاکتورهای متعددی حمایت می شود که عبارتند از:
1) توزیع MS فقط بوسیله ژنتیک جمعیتها توضیح پذیر نیست.
2) گرادیانت شمال به جنوب در شیوع بیماری که در نیمکره شمالی بیشتر است.
3) میزان تقریبا پایین تطابق در دوقلوهای همسان
4)مطالعات صورت گرفته بر روی مهاجرت نیز نشاندهنده نقش مهاجرت در کاهش شیوع بیماری است زیرا مهاجرت از مناطقی با شیوع بالا به جایئکه شیوع کمتری دارد قبل از سن 16-15 سالگی خطر ابتلا به بیماری را کاهش می دهد در حالیکه بعد از ان سن نقشی ایفا نمی کند.
یکی از دلائل پیشنهادی کاهش تابش نور افتاب است. تابش UV اثر خود را از طریق تاثیر بر روی سلولهای تنظیمی ایمنی و یا سنتز ویتامین D اعمال میکند. مطالعات انجام شده با استفاده از EAE دلالت بر افزایش خطر ابتلا به MS همراه با پلی مورفیسم گیرنده ویتامین D دارد. ترشح ملانین نیز بستگی به معرض در نور خورشید بودن دارد. نبودن نور خورشید منجر به افزایش ملاتونین میشود که پاسح Th1 را افزایش می دهد. شیوع MS وابسته به عرض جغرافیایی است و هر چه از خط استوا بیشتر فاصله بگیریم شیوع ان بیشتر می شود. توزیع جغرافیایی نیز نشاندهنده افزایش شیوع MS در کشورهای پیشرفته است. شیوع MS در اسیا کم است و لی در ژاپن شیوع ان بیشتر است که نشاندهنده نقش صنعتی بودن، زندگی شهری، الودگی، تغییر در رژیم غذایی و شیر دهی به نوزادان، سیگار کشیدن و کاهش قرار گرفتن در معرض UV در افزایش حساسیت به MS می باشد. همچنین به فرضیه بهداشت در این میان اشاره شده است که نشاندهنده این است که مواجه کمتر با عوامل عفونی منجر به منحرف شدن پاسخ ایمنی به سمت بیماریهای اتوایمیون و الرژی می گردد هر چند که ثابت کردن این فرضیه مشکل است[5،14]. با استفاده از مطالعات اپیدمیولوژیک و بررسی الگوی مهاجرت نقش فاکتورهای محیطی را بر روی MS مورد ارزیابی قرار می دهیم. یکی از فاکتورهای محیطی قرار گرفتن در معرض عوامل بیماریزاست. البته باید در یک مدت زمان معین در معرض این عوامل قرار گرفت. تعداد زیادی از فاکتورهای محیطی شامل عفونتهای باکتریایی، ویروسی، تغذیه، ارتباط با حیوانات، مواد معدنی، تروما، الودگی، تابشهای خورشیدی، دما، بارندگی، رطوبت، مواد شیمیایی، فلزات، حلالهای الی و... مورد بررسی قرار گرفتند. در بین اینها ویروسها شایعترین انها هستند و ارتباط بعضی از انها با MS مشخص شده است که شامل ویروس سرخک، سرخچه، اوریون،EBV ،HSV1,2 HHV6 ، انفولانزا، پاپیلوما و واریسلا زوستر می باشند. در این بین عفونت با EBV بیشتر از بقیه در همراهی با MS دیده شده است. در مقایسه با افرادیکه به EBV مبتلا نشده اند انهایی که به این بیماری مبتلا شده اند ریسک بیشتری برای MS دارند. مبتلا شدن به EBV در دوران کودکی ریسک MS را 10 برابر افزایش می دهد در حالیکه مبتلا شدن در بزرگسالی شانس ابتلا به MS را 20 برابر می کند. بخاطر هتروژن بودن بیماری چه در سطح ژنومی و چه در سطح اغاز کننده های محیطی تاکنون یک عامل تکی بعنوان اغازگر این بیماری شناخته نشده است و احتمالا چندین عامل در ایجاد ان دخیل هستند[2،15]. توالیهای پروتیئنی بعضی از میکروبها همولوژی ساختاری با پروتیئنهای موجود در غلاف میلین دارد که باعث تقلید میکروبی و حمله به غلاف میلین می گردد. عود مجدد بیماری در MS اغلب بوسیله یک عفونت ویروسی اغاز می گردد. همه این ویروسها محتوی یکسری ژن هستند که ساختاری مشابه با اجزا غلاف میلین را کد می کند و بدین طریق باعث فعال شدن سلولهای ایمنی و عبور انها از سد خونی – مغزی می شوند وبیماری را القاء می کنند[7].
عوامل عفونی از طریق دو مکانیسم در اتیولوژی MS نقش ایفا می کند
1)تقلید میکروبی: فعال شدن سلولهای واکنش دهنده با خود از طریق واکنش متقاطع بین انتی ژن خودی و عوامل میکروبی
2)فعال شدن مجاور2: سلولهای واکنش دهنده با خود در اثر وقایع التهابی غیر اختصاصی که در حین عفونت رخ می دهد فعال می شوند یا اینکه ترکیبی از این دو رخ میدهد[5].

التهاب و MS
التهاب در سیستم عصبی مرکزی بستگی به سنتز مواد التهابی گوناگون توسط نورونهای موضعی، گلیا و میکروگلیا(ماکروفاژهای مقیم CNS) دارد. میکروگلیا نقش مهمی در مرگ سلولهای عصبی با واسطه التهاب ایفا می کند و پس از فعال شدن سایتوکاینهای پیش التهابی، واسطه های فعال، پروتئینازها و پروتئینهای کمپلمان را تولید می کند که منجر به اسیب عصبی می گردد. اسیب مغزی بعد از ضربه و ایسکمی و فعال شدن غیرقابل کنترل میکروگلیا بعد از عفونت ویروسی و میکروبی نیز منجر به اسیب عصبی می گردد[16].
نقش پاسخ ایمنی اختصاصی در پاتوژنز بیماری
مطالعات انجام شده بر روی خون، مایع مغزی- نخاعی و بافت مغزی بیماران مبتلا به MS نشاندهنده نقش سلولهای ایمنی و همچنین نقش ایمنی هومورال و سلولی در پاتوژنز MS می باشد که باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی و پاسخ ایمنی کنترل نشده در برابر اجزاء ساختاری CNS می شود. در اوائل پاسخ التهابی، لنفوسیتهای بالقوه انسفالیتوژنیک در خون محیطی فعال می شوند و در CNS لانه گزینی می کنند. این سلولها به رسپتورهای سلولهای اندوتلیال متصل شده واز طریق غشا پایه اندوتلیوم به داخل ماتریکس بینابینی رفته بدین طریق از سد خونی- مغزی عبور می کنند. حضور سلولهای اتوایمیون در سیستم ایمنی مهره داران مشاهده شده است و نقش احتمالی انها در CNS تهیه یک سیگنال التهابی حیاتی برای ترمیم زخم، انژیوژنز، حفاظت نورونها و سایرعملکردهای محافظت کننده می باشد. علاوه بر این سلولهای T واکنش دهنده بخود در CNS باعث تولید فاکتورهای Neurotropic مثلBDNF می شوند و همچنین توانایی یادگیری فضایی و سه بعدی در دوران بلوغ و حفظ Neurogenesis را به این سلولها نسبت می دهند. برای تبدیل این فرم فیزیولوژیکی به فرم پاتولوژیک حداقل دو فاکتور مسئول هستند که عبارت از :
1)از دست دادن هموستاز ایمنی که بطور نرمال از طریق القاء آنرژی، اپوپتوز، کاهش تنظیمی رسپتور و ویرایش در شبکه تنظیمی سلولی/انتی ایدیوتایپ حفظ می شود.
2)فعال شدن سلولهای اتوایمیون بوسیله سیگنالهای کمکی شامل ادجوانتهای پاتوژنهایی که بصورت مکرر با انها مواجه می شویم که باعث فعال شدن پلی کلونال غیراختصاصی سلولهای B و Tبوسیله انتی ژنهای ویروسی و باکتریایی می گردند یا متعاقب همولوژی ساختاری بین پروتئینهای خودی و ساختارهای انتی ژنیک پاتوژنها که به ان تقلید میکروبی گویند. تحقیقات نشاندهنده این است که غلاف میلین محتوی یک سری ساختارهایی است که با پروتئینهای سرخک، انفولانزا، ویرو س هرپس و پاپیلوما و سایر ویروسها همولوژی دارد. البته برای تقلید میکروبی تنها همولوژی ساختاری حائز اهمیت نمی باشد و خصوصیات شیمیایی مشترک بین اسیدهای امینه نیز باعث فعال شدن سلولهای ایمنی از طریق تقلید میکروبی می گردد. سلولهای اندوتلیال مویرگهای مغزی از اتصالات کیپ و غیر قابل نفوذی تشکیل شده اند که سدی در برابر مولکولهای درشت و اکثر ترکیبات ایجاد می نماید که این پدیده را سد خونی- مغزی می گویند. سلولهای T فعال شده اینتگرین ها (VLA-4) را بیان می کنند که به گیرنده هایشان در سلولهای اندوتلیال (VCAM-1) در سد خونی- مغزی متصل می شوند و بدین طریق از این سد عبور می کنند. TNF-α و IFN-Ƴ که در حین التهاب توسط سلولهای T تولید می شوند بیانVCAM-1 را بر سطح سلولهای اندوتلیال افزایش می دهند. سلولهای Tفعال در حین عبور از سد خونی- مغزی Matrix metalloproteinase(MMP) را بیان می کنند که غشای پایه متراکم ساب اندوتلیوم2
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد
را لیز می کند. MMP خانواده ای از انزیمهای مرتبط از نظر ساختمانی و عملکردی هستند که در تجزیه ماتریکس خارج سلولی وپروتئولیز اجزا میلین در MS نقش دارند.MMP2 و MMP9 نقش کلیدی در تجزیه ماتریکس خارج سلولی ایفاء می کنند و درمایع مغزی- نخاعی افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری هستند. حضور MMP9 در ارتشاح پیش عروقی منجر به پارگی غشا پایه شده و باعث شکسته شدن سد خونی- مغزی می گردد و بدین طریق سلولهای ایمنی به مغز که از نظر فیزیولوژیکی ناحیه مصون از سیستم ایمنی است راه میابد ومنجر به التهاب و اسیب می گردد. ازمایشات نشان داده اند که MMP در CSF افراد مبتلا به MS دیده می شود ولی درCSF افراد نرمال یافت نمی شود. انزیم TNF-α Convertase عضوی از خانوادهMMP می باشد و αTNF- را از فرم متصل به غشا به فرم محلول تبدیل می کند که باعث افزایش بیان مولکولهای چسبندگی در سطح سلولهای اندوتلیال می گردد. بنابراین MMP علاوه بر نقش در عبور سلولهای ایمنی از سد خونی- مغزی در التهاب بواسطه TNF-α نیز نقش ایفاء می کند. همین طور اثر سمی بروی سلولهای عصبی اعمال می کند و تزریق ان بداخل ماده سفید مغز در EAE باعث اسیب اکسون حتی در غیاب التهاب موضعی می شود.IFN-Β برای درمان MS مورد استفاده قرار می گیرد و مکانیسم عمل ان از طریق کاهش بیان MMP در سلولهای T است وعبور انها را از سد خونی- مغزی نیز مختل می کند. بعد از اینکه سلولهای T پاتوژنیک از سد خونی- مغزی عبور کردند با انتی ژنهای میلینی واکنش می دهند واین یک فرایند دو مرحله ای است ابتدا سلولهای T با سلولهای عرضه کننده انتی ژن CD11cneg در فضای اطراف عروقی قبل از حرکت به سمت پارانشیم واکنش می دهند و این منجر به فعال شدن بیشتر انها می گردد که سایتوکاینهای پیش التهابی را ترشح می کنند و منجر به تحریک سلولهای میکروگلیا بیان کننده CD11b می شوند. همچنین نفوذپذیری سد خونی- مغزی و کموتاکسی را نیز افزایش می دهند و بدین طریق سلولهای التهابی بیشتری از این سد عبور کرده و همچنین انتی بادیها و سایر پروتیئنهای پلاسمایی به سیستم عصبی وارد می شوند. CD11c و CD11b اعضا خانواده اینتگرین هستند که بر سطح نوتروفیل، منوسیت، سلولهای NK، سلولهای B ، سلولهای T فعال شده بیان می شوند. سلولهای CD11b+ از طریق ترشح فاکتورهایی مانند IL-12، IL-23 که فعال کننده سلولهای T هستند و همچنین ترشح واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن در التهاب شرکت می کنند. سلولهای T پاتوژنیک بدون حضور لنفوسیتهای ثانویه قادر به القاء اسیب بافتی نمی باشد. مطالعات انجام شده در EAE نشان داد که سلولهای T پاتوژنیک اولین جمعیت سلولی وارد شونده به CNSهستند اما در اسیب کامل جمعیت کمی را تشکیل می دهند[2،7].
سلولهای T
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور
مطالعه مدلهای حیوانی نشاندهنده سلولهای T واکنش دهنده با خود در CNS هستند که منجر به التهاب و میلین زدایی می شوند و موید این فرضیه است که MS یک بیماری با واسطه ایمنی بر علیه یک یا چندین انتی ژن در CNS می باشد. در CNS افراد نرمال و بیماران مبتلا به MS تعداد یکسانی از سلولهای T واکنش دهنده با میلین وجود دارد با این تفاوت که سلولهای T واکنش دهنده با میلین در افراد MS فنوتیپ فعال یا حافظه ای دارند در حالیکه در افراد سالم فنوتیپ T native را دارا می باشند. همچنین در بیان پروفایل سایتوکاینی و کموکاینی نیز متفاوت می باشند و بیشتر حالت التهابی دارند. علاوه بر این CTL اختصاصی میلین در بیماران MS نیز بیشتر است. بررسی پروفایل سایتوکاینی نشاندهنده نقش سلولهای Th1 در پاتوژنز بیماری می باشد و سلولهای T واکنش دهنده با خود در افراد MS از نوع Th1 هستند در حالیکه در افراد سالم از نوع Th2 می باشد. تعداد سلولهای T reg درCNS افراد مبتلا به MS نسبت به افراد سالم کاهش قابل توجهی را نشان می دهد [6]. سلولهای T پروتیئنهای موجود در غلاف میلین از جمله Myelin basic protein(MBP) ، Proteolipoprotein(PLP) ، Myelin oligodendrocyte glycoprotein(MOG) و همینطور پروتیئنهای بیان شده در استرس مانند کریستالین αβ که بعد از فعال شدن پاسخ التهابی در غلاف میلین یافت می شود را هدف قرار می دهد و سایتوکاینهای TNF-α،LT-α را تولید می کنند که بر روی سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و استروسیت تاثیر گذاشته و انها نیز نیتریک اکسید واستئوپونتین تولید می نمایند.NO یک واسطه مهم در بیماریهای اتوایمیون است و باعث اپوپتوز سلولهای الیگودندروسیت می شود. استئوپونتین باعث تولید سایتوکاینهای القاء کننده Th1 می شود. تهاجم هماهنگ بوسیله سلولهای T، سلولهایB ، ماکروفاژ، کمپلمان و واسطه های التهابی مانند سایتوکاینها، نیتریک اکسید و استئوپونتین منجر به میلین زدایی، اسیب اکسون و مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد[7]. از انجاییکه EAE با انتقال انتخابی انتی بادی القا نمی شود انرا یک بیماری با واسطه ایمنی سلولی در نظر گرفته اند[36]. Th1 و Th17در پاتوژنز MS و EAE نقش ایفا می کنند. Th17 باعث اغاز التهاب می شود و Th1 منجر به حفظ ان می گردد[17]. سلولهای Th1از طریق تولید سایتوکاینهای TNF-α و IFN-γ نقش مهمی در تکامل MS و EAE ایفا می کند. سلولهای Th17نیز در پاتوژنز ان نقش دارند. انتقال انتخابی سلولهای CTL اختصاصی علیه MOG وMBP بیماری را القا می کند اما مدت زمان بیشتری برای القا EAE نیاز است که نشاندهنده نقش ان در مراحل نهایی EAE است. همچنین mRNA
مربوط به IL-10 را بیشتر بیان می کنند که نشاندهنده نقش تنظیمی CTL درمراحل انتهاییEAE می باشد. Th عمدتا در مراحل اولیه القا EAE نقش دارد و CTL در مراحل بعدی EAE نقش تنظیمی ایفا می کند.IFN-γ سلولهای CTL و میکروگلیا را تحریک می کند وبدین طریق منجر به میلین زدایی و تخریب نورون می گردد.IL-17 در القا EAE نقش مهمتری ازIFN-γ ایفا می کند و زودتر ازIFN-γ ترشح می شود. سلولهایT reg ، IL-10 تولید می کنند که می تواند شدت بیماری را کاهش دهد و تعداد انها در بیماران MS در اوائل بیماری و فاز عود مجدد کاهش می یابد اما در فاز بهبود تعداد انها افزایش می یابد [18].
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن

[تصویر: 43679430772591471299.gif]
یافتن تمامی ارسال های این کاربر
نقل قول این ارسال در یک پاسخ
 تشکر شده توسط : sara2 , hessam , hamid , fireboud , warrior , esmaeil
2013/08/11, 02:47 AM (آخرین ویرایش در این ارسال: 2013/08/11 03:07 AM، توسط sooorooosh.)
ارسال: #2
 (Print Post)
بررسی ملکولی بیماری ام اس و نقش آن در عملکرد سیستم ایمنی-قسمت 2
سلولهای B
برای دمیلیناسیون کامل غلاف میلین حضور سلولهای Bو انتی بادیها لازم است. ایمنوگلوبولین سنتز شده بصورت داخل نخاعی در CSF افراد مبتلا به MS قابل اندازه گیری است. اگرچه اختصاصیت این انتی بادیها اغلب شناخته نشده است اما در بین انها انتی بادی اختصاصی بر علیه MBP شناسایی شده است. سلولهایB اختصاصی میلین در مغز وCSF مشاهده شده است. مطالعات هیستولوژی نشاندهنده تمایز سلولهای B، بلوغ میل ترکیبی (Affinity maturation) و ترشح انتی بادی در مناطق Virchow-Robin و فضای Meningeal در مغز می باشد که خصوصیات مشابه گره لنفی ثانویه را دارا می باشد. انتی بادی از طریق مکانیسمهای مختلفی شامل اپسونیزاسیون، فیکس کردن کمپلمان، سیتوتوکسیسیتی بواسطه سلولهای NK در دمیلیناسیون و تخریب اکسون نقش ایفاء می کنند[2]. سلولهای B و پلاسماسل در ضایعات و CSF بیماران MS وجود دارند. علاوه بر این رسوب IgG، C3d و کمپلکس حمله به غشا در ضایعات فعال MS مشاهده شده است. فنوتیپ سلولهای B موجود در CSF بیماران MS عبارت از:CD19+، CD38 hight،CD77+ ،Ki67+ ، BCL2- می باشد. همچنین سلولهای B خاطره با فنوتیپ CD27+ و IgD- تعدادشان بطور قابل توجه در CSF افزایش می یابد و مولکولهای کمک محرک و گیرنده های کموکاینی CCR1،CCR2 ، CCR4 بر روی انها افزایش تنظیمی می یابد. تحت شرایط خاص مغز یک محیط مناسب برای تکثیر سلولهایB و تشکیل ساختار لنفاوی ثانویه می باشد. اپسونیزاسیون میلین بوسیله انتی بادی و کمپلمان، فاگوسیتوز میلین توسط ماکروفاژ را افزایش می دهد. در موشهایی که از نظر سلول B نقص دارند EAE القا نمی شود که نشاندهنده نقش CD40، CD80 و CD86 در تحریک سلولهای T می باشد. موشهایی که نقص CD40 و CD40L را دارند نیز به القا EAE مقاوم هستند. همچنین موشهایی که نقص در CD80 و CD86 دارند علائم خفیف تر EAE را نشان می دهند و منجر به کاهش باقی ماندن سلولهای T در CNS می شوند. سلولهای B همچنین باعث تنظیم سلولهای T reg از طریق گیرنده B7 شده و منجر به ورود انها به CNS می شود و بدین طریق التهاب اتوایمیون را سرکوب کرده و منجر به بهبود EAE می گردد. انتی بادی بر علیه انتی ژنهای میلینی در سرم، CSF و بافت مغزی بیماران مبتلا به MS وجود دارد و سطح سرمی انها برای ارزیابی MS کاربرد دارد. تولید داخل نخاعی ایمنوگلوبولین با تشکیل باند الیگوکلونال یک ویژگی کلیدی برای تشخیص MS است. حضور ایمنوگلوبولین و باند الیگوکلونال و سنتز داخل نخاعی تنها مارکرهای ایمنولوژیکی تشخیص بیماری هستند. باند الیگوکلونال در %72-34 از بیماران التهاب اعصاب چشمی دیده می شود ودر %95-90 بیماران MS نیز دیده می شود و بیمارانیکه باند الیگوکلونال را ندارند نوع خوش خیم تری ازMS را نشان می دهند و پیش اگهی بهتری دارند[19].
کمپلمان
کمپلمان یک سیستم کمکی برای دفاع در برابر میکروبهاست. مغز انسان ناحیه مصون ازسیستم ایمنی است و توسط سد خونی- مغزی از خون محیطی جدا می شود با وجود این سلولهای مغزی اغلب پروتیئنهای کمپلمان را تولید می کنند. استروسیتها عمده ترین سلول تولید کننده کمپلمان در مغز هستند و بدین طریق در دفاع در برابر عوامل عفونی نقش دارند و همچنین در بعضی بیماریها در اسیب بافتی نقش ایفا می کنند. دمیلیناسیون نه تنها از طریق فعال شدن مسیر کلاسیک کمپلمان روی می دهد بلکه همچنین از فعال شدن مستقیم کمپلمان بعد از اتصال به میلین نیز روی می دهد. میلین CNS ولی نه سیستم اعصاب محیطی (PNS) کمپلمان را از مسیر کلاسیک فعال می کند.MOG می تواند به قسمت C1q کمپلمان متصل شده و انرا بدون حضور انتی بادی فعال کند. فعال شدن کمپلمان منجر به لیز سلولهای الیگودندروسیت می شود و همین طور خاصیت کموتاکسی برای ماکروفاژها ایفا می کند. حساسیت الیگودندروسیت به کمپلمان تا حدودی نیز بخاطر نبود مهارکننده های کمپلمان از جملهhomologous restriction factore ،membrane cofactor protein(CD46) ، CR1(CD35) و CD59 نیز بر سطح ان می باشد [5]. پروتیئنهای فعال کمپلمان نیز در مایع مغزی- نخاعی یافت می شوند و کمپلکس حمله به غشا را تشکیل داده و به سلولهای عصبی اسیب وارد می کنند. همیچنین عملکرد اپسونیزاسیون2 و کموتاکتیک3 را نیز دارند[7]. در ضایعات کورتیکال4 کمپلمان کمتری رسوب کرده که نشاندهنده نقش وابسته به مکان ان در MS است. سطح کمپلکس حمله به غشا در CSF در زمان عود مجدد افزایش می یابد که همراه با ناتوانی نورولوژیکی می باشد[19]. برای نشان دادن نقش کمپلمان در پاتوژنز EAE از Cobra venom factor(CVF) استفاده شد که با کاهش دادن سطح سرمی کمپلمان از شدت EAE کاست [20].
ایمنی ذاتی
پاسخ ایمنی ذاتی شامل تشخیص ساختارهای مولکولی حفظ شده میکروبها از طریق Toll like receptors(TLR) سلولهای نوتروفیل، ماکروفاژ و ماست سل می باشد. مکانیسمهای اجرایی ان شامل تولید لیزوزوم، لاکتوفرین، واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن هستند و همچنین شناسایی ساختارهایی که فقط در سطح سلولهای نرمال بیان می گردد و انها را از حمله توسط سیستم ایمنی مصون نگه می دارد. اگرچه نقش اصلی سیستم ایمنی ذاتی حفاظت خودی و حفظ هموستاز می باشد ولی در بعضی شرایط ایمنی ذاتی منجر به اتوایمنی می شود. اجزا سیستم ایمنی ذاتی از طریق فعال کردن سلولهای T واکنش دهنده به خود توسط APC ها و گسترش کمپلکس حمله به غشا در CNS بیماران مبتلا در پاتوژنز بیماری نقش ایفا می کنند[1،5].
Toll like receptors
TLR ها بوسیله شناسایی مولکولهای همراه پاتوژن که در طی تکامل حفظ شده اند سیگنالهای التهابی را تولید می کنند که منجر به اغاز پاسخ ایمنی اکتسابی می گردد. TLR ها در سطح طیف وسیعی از سلولهای ایمنی و غیر ایمنی بیان می شوند. انتقال سیگنال نامناسب بوسیله TLR در بیماریهای مختلفی از جمله MS مشارکت می کند.TLR در حین عفونتهای مزمن می تواند باعث شکسته شدن تحمل محیطی به انتی ژنهای خودی گردد. در شرایط نرمال سلولهای عرضه کننده انتی ژن در حالت استراحت است و تحمل را در سلولهای T واکنش دهنده بخود القا می کنند در حالیکه سیگنالهای خطر سلولهای عرضه کننده انتی ژن را فعال کرده و تحمل2 را بهم زده و T واکنش دهنده فعال می شود. بدتر شدن MS در حین عفونت ویروسی موید این مطلب است. همچنین مجاور کردن موشها با DNA مشتق از باکتری EAE را وخیم تر می کند. در مطالعه ای که بر روی EAE صورت گرفت تحریک TLR9 با CPG باعث شکستن تحمل و فعال شدن سلولهای واکنش دهنده بخود می شود[5]. میکروگلیاهای مقیم CNS بسته به حالت فعال شدن و اینکه در چه مرحله ای از فعالیت قرار دارند TLR های مختلفی را بیان می کنند. بیان MYD88 بوسیله سلولهای اندوژنوس مغزی برای بوجود امدن EAE لازم و ضروری است و از انجایئکه در بعضی مواقع در حالت عاری از عفونت نیز بیماری القا می شود احتمالا یک لیگاند اندوژنوس TLR باعث تحریک بلوغ سلولهای مقیم CNS در حین پاتوژنز بیماری می گردد. در حین EAE بیان TLRنیزدر CNS بطور قابل توجهی افزایش می یابد.MYD88 و TLR9 برای تشکیل وحفظ ضایعات التهابی در MS لازم هستند. موشهایی که درMYD88 نقص دارند به EAE مبتلا نمی شوند که نشاندهنده نقش این اداپتورها در حساس کردن سلول T می باشد. انتقال انتخابی سلولهای T انسفالیتوژنیک به موشهای TLR9-/- در غیاب محصولات میکروبی و تحت شرایط کاملا استریل نشاندهنده نقش TLR9 در اتوایمنی می باشد. علاوه بر موتیف CPG احتمالا یکسری لیگاندهای دیگر در فعال کردن TLR9 نقش ایفا می کنند از جمله فسفو دی استر DNAغیر وابسته به توالی اختصاصی و حالت متیلاسیون DNA بخصوص اگر به اندوزوم انتقال داده شده باشد. بنابراین TLR9 بوسیله هر نوعی از DNA بدون توجه به منشا ان فعال می شود اما مقدار ان حائز اهمیت است. در مدل EAE،DNA ازاد شده بوسیله سلولهای T التهابی اپوپتوز شده منجر به فعال شدن TLR9 و پیشرفت بیماری می گردد و در حین بیماری اتوایمیون پاسخ ایمنی اکتسابی بوسیله اثر ادجوانتی اسید نوکلئیک اندوژنوس حفظ می شود. نقص در TLR4 نیز تا حدودی بیماری را تعدیل می کند و سم سیاه سرفه که برای القا EAE بکار می رود تا حدودی اثر خود را از طریق TLR4 اعمال می کند. Beutler فرضیه ای را دال بر حضور ایمنی ذاتی در بوجود امدن بیماری اتوایمیون مطرح می کند این فرضیه معتقد است که انتقال سیگنال منحرف توسط TLR ها بدون عفونت میکروبی در یک مدت زمان معین همزمان با ارائه انتی ژن منجر به پاسخ ایمنی اکتسابی به مولکولهای میزبان می شود. البته بعضی از مولکولهای اندوژنوس نیزاز طریق TLRها انتقال سیگنال می دهند و بدین طریق در پاتوژنز بیماری بدون حضور عوامل میکروبی دخیل هستند. تاکنون این لیگاندهای اندوژنوس مشخص نشده است و تلاش برای شناسایی انها ادامه دارد[1].
Mast cells
این سلولها در تمام بافتهای بدن منتشر هستند اما تعداد انها در CNS کم است. در حین MS تعداد انها در پلاکها و ضایعات افزایش می یابد و از طریق کموکاینها به ضایعات فراخوانده می شوند.RANTES یک جاذب بالقوه برای Mast cells می باشد که در CSF افراد مبتلا به MS افزایش می یابد. پروتئازهای Mast cells مانند تریپتاز و کیمازMMP را فعال می کند و خود نیز قادر به سنتز MMP2 و MMP9 می باشد. دگرانوله شدن Mast cells در ازمایشگاه در پاسخ به MBP منجر به دمیلینه شدن غلاف میلین توسط انزیمهای پروتئولیتیک می گردد. واسطه های Mast cells همچنین در تخریب الیگودندروسیت و نورون مشارکت می کند[5].
Natural Killer Cells
همراهی بین کاهش فعالیت NK وMS اولین بار در سال 1980 گزارش شد. مطالعات بوسیله فلوسایتومتری کاهش NK را در MS نشان داد و تهی سازی NK باعث بدتر شدن بیماری می گردد. NK اتوایمینیتی را بوسیله تولید سایتوکاینها مانند IL-5، IL-13، TGF-β و یا بوسیله القا لیز سلولها بوسیله پرفورین یا مکانیسم وابسته به TRAIL سرکوب می کند. موشهایی که نقص پرفورین دارند مبتلا به اتوایمنی شدید می شوند و مسدود کردن TRAIL منجر به وخیمتر شدن EAE می گردد. در واقع NKعملکرد تنظیم کننده ایمنی در MS ایفا می کند[5]. جهش های صورت گرفته در ژنهایی که در فعالیت NK نقش دارند منجر به افزایش حساسیت به عفونت و نقص ایمنی می گردد و همچنین منجر به مستعد شدن فرد به بیماری اتوایمیون می شود. NK بوسیله سایتوتوکسیتی سلولهای واکنش دهنده با خود و یا تنظیم کردن سیستم ایمنی از اتوایمنی جلوگیری می کند. درمحیط ازمایشگاه سلولهای NK قادر به لیز نورونها، الیگودندروسیتها، استروسیت و میکروگلیا هستند. در زمینه اسیب بافتی که در MS رخ می دهد شرایط التهابی موجود در ضایعات منجر به فعال شدن NK می گردد و بر عملکرد مهاری مولکولهای MHC-I غلبه می شود و بدین طریق باعث لیز این سلولها درin vivo می شود. تحقیق دیگری مشخص کرد که NK ارتشاح یابنده به CNS فاکتورهای Neurotrophic را بیان می کنند که نورونها یی را که بصورت فیزیکی اسیب دیده اند از مرگ سلولی نجات می دهد. بنابراین NK ممکن است نقش محافظتی در CNS ملتهب ایفا کند. چندین نقش محافظتی NK در بیماران MS نیز نشان داده شده است. NK در بیماران MS عود- بهبود مقدار بیشتری Fas(CD95) را بیان می کنند و سایتوکاینهای Th2 مانند IL-5 و IL-13را ترشح می کنند و احتمالا این سلولها باعث کاهش تنظیمی ترشح ƳIFN- توسط سلولهای T می شود و بعنوان سلولهای NK2 طبقه بندی می شوند. از دست دادن فنوتیپ NK2 و کاهش بیان CD59 در فا عود بیماران MS نیز دیده شده است که بدین طریق نقش تنظیمی خود را از دست می دهند. بطور کلی NK بسته به فعال شدن انواع مختلف ان NK1 و NK2در MS نقش حفاظت کننده یا نقش پاتوژنیک ایفا می کند. سلولهای NK1 با تولید IFN-Ƴ منجر به قطبیت یافتن پاسخ Th1 می شود و بدین طریق در MS نقش پاتوژنیک ایفا می کند. اگرچه چندین مطالعه دلالت برنقش سرکوب کننده اتوایمنی NK را داراست اما مکانیسمهای ان مشخص نشده و مکانیسمهای احتمالی ان شامل لیز کردن سلولهای دندرتیک و T می باشد و بدین طریق پاسخ اختصاصی به انتی ژن خودی را سرکوب می کند. همچنین با تولید کردن سایتوکاینهای تنظیم کننده پاسخ های سلولهای T مانند TGF-β وIL-10 در سرکوب اتوایمنی نقش ایفا می کند[21]. NK با قطبیت دادن به سمت Th1 و فعال کردن سلولهای دندرتیک ارتشاح یافته به CNS و لیز مستقیم سلولهای نورونی و گلیا در پاتوژنز MS نقش ایفا می کند اما مطالعات انجام شده در EAE نشاندهنده نقش حفاظتی این سلولها بود که این یافته های بحث انگیز بدین طریق می تواند توضیح داده شود که NK ها در اوائل اتوایمنی منجر به قطبیت پاسخ Th1 در برابر انتی ژنهای نورونی می شوند اما با پیشرفت بیماری عملکرد مهاری می یابند و البته زیر مجموعه های مختلف NK نیز نقشهای متفاوتی را ایفا می کنند[22].
NKT Cells
NKT cells خصوصیات سلولهای NK و Tرا با هم دارا می باشد. از طریق ترشح سطح بالایی از سایتوکاینهای IL-4 و IFN-γنقش تنظیمی در بیماریهای اتوایمیون، تومور و عفونت ایفا می کنند. NKT cells گلیکوپپتید ارائه شده توسط مولکول CD1d را تشخیص می دهد. تعدادNKT cells نیز در MS کاهش می یابد. نتایج یک مطالعه نشان داد که انالوگ α-galactosylceramide که یک گلیکولیپید سنتتیک است به CD1d متصل شده و بدین طریق NKT cells انسان و موش را تحریک کرده و باعث سرکوب EAE از طریق القا IL-4 می شود[5].
γδ T Cells
این جمعیت عملکرد تنظیم کننده ایمنی دارد و در دفاع میزبان نیز نقش ایفا می کند. بیان گیرنده مهاری NK بر روی γδ T Cells نشاندهنده نقش این سلولها در بیماریهای اتوایمیون و تومور می باشد. دو گروه عمده ازγδ T Cells وجود دارد یکی ازاین گروهها Vγ1 را بیان می کند و در سلولهای اپی تلیال وجود دارند و اولین قدم دفاعی را در مقابل عفونتها و تومور تشکیل می دهند. گروه دوم Vγ2 را بر سطح خود بیان می کنند و جمعیت عمده γδ T Cells را در خون محیطی تشکیل می دهد و این گروه در CSF بیماران MS حضور دارد که منجر به لیز الیگودندروسیتها بدون نیاز به سلولهای عرضه کننده انتی ژن احتمالا از طریق شناسایی پروتئینهای شوک حرارتی، کریستالین αβ یا حتی انتی ژنهای غیر پپتیدی بوسیله پرفورین می شود. این سلولها نیز جز اولین سلولهای موجود در CNS هستند و در پاتوژنز MS نقش ایفا می کنند[5].
سایتوکاین و MS
برای حفظ هموستاز یک تعادل دینامیک بین سایتوکاینهای پیش التهابی و ضد التهابی ضروری است. سایتوکاینهای پیش التهابی در پاتوژنز MS از طریق فعال کردن سیستم ایمنی در خون محیطی و CNS نقش اساسی ایفا می کنند. سایتوکاینهای ضد التهابی شامل IL-4 در بهبود MS موثر هستند. سایتوکاینهای پیش التهابی عبارت از: IFN-γ،TNF-α ،IL-12 و IL-17هستند. سلولهای خونی بیان کننده mRNA TNF-α تعدادشان در بیماران MS افزایش می یابد همچنین غلظت سرمی ان دراین بیماران افزایش می یابد. با وجود این درمان با گیرنده محلول TNF-α منجر به بدتر شدن MS می گردد. IFN-γ نیز غلظت سرمی ان و سلولهای بیان کننده ان تعدادشان در MS افزایش می یابد اما تعدادی از مطالعات تفاوتی بین افراد نرمال و MS نشان ندادند. درک معمول این است که سلولهای T ترشح کننده IFN-γ انسفالیتوژنیک هستند در حالیکه موشهایی که از نقص IFN-γ را داشتند EAE شدیدتر یا حتی کشنده تری را نسبت به همتایان خود نشان دادند. IL-12 عمده ترین تحریک کننده IFN-γنیز یک سایتوکاین پیش التهابی است اما اطلاعات جدید نشاندهنده این است که IL-23 که زنجیره P40 ان مشابه IL-12 است نقش مهمتری را ایفا می کند. اطلاعات در مورد سایتوکاینهای ضد التهابی نیز ضد و نقیض می باشد. تعداد سلولهای تک هسته ای خون محیطی بیان کننده IL-10 در افراد MS نسبت به افراد نرمال کاهش دارد و سطح سرمی ان نیز در این افراد کمتر است. علاوه بر این محققین نشان دادند که قبل از عود مجدد بیان IL-10 کاهش می یابد اما تعداد سلولهای تک هسته ای خون محیطی که mRNA IL-10 را بیان می کنند افزایش می یابد بنابراین نقش این سایتوکاین در پاتوژنزMS مشخص نیست. افزایش سطح IL-6 که هم خوصوصیات سایتوکاینهای پیش التهابی را دارد هم سایتوکاینهای ضد التهابی در سرم بیماران MS مشاهده می شود. در CSF و مغز سایتوکاینهای پیش التهابی باعث اسیب الیگودندروسیت و میلین می شوند. تعداد بیشتری سلولهای تک هسته ای بیان کننده TNF-α ، IFN-γ در بیماران MS مشاهده می شود. TNF-α یک سایتوکاین پیش التهابی است و در فرایند التهاب نقش ایفا می کند اما همچنین در ترمیم بافتی در مغز نیز شرکت می کند. سایتوکاینهای پیش التهابی مانند TNF-α و IFN-γ برای الیگودندروسیتها سمی هستند و اپوپتوز را در انها القا می کنند. همچنین باعث فعال شدن ماکروفاژها و میکروگلیا می شوند و بدین طریق میلین را فاگوسیت می کنند. سایتوکاینهای پیش التهابی IL-12 و IL-17 نیز در CSF و ضایعات مغزی افراد MS افزایش می یابند. تعداد سلولهای بیان کننده IL-4 نیز در ضایعات افراد MS افزایش می یابد. اطلاعات در مورد IL-6 و IL-10نیز ضد و نقیض است. با فرض مفید بودن پاسخهای Th2 در MS دو تفسیر وجود دارد 1)این سایتوکاینها بخصوص IL-10 در پاتوژنز MS از طریق تکثیر و تمایز سلولهای B و تولید انتی بادی نقش ایفا می کند.همانطور که مطالعات نشان می دهد افزایش سطح IL-10 با افزایش IgG در CSF بیماران MS همراه است.
2)حضور IL-4، IL-10 و TGF-βدر CSF و پارانشیم مغزی MS بازتابی از مکانیسمهای تنظیم کننده ایمنی در حال پیشرفت است که بعد از عود بیماری اغاز شده و برای بهبود بیماری و جلوگیری ازEAE موثر هستند. مطالعات نشاندهنده این است که IL-23 و نه IL-12 مهمترین سایتوکاین برای القا EAE است. همچنین IL-23 توسط سلولهای عرضه کننده انتی ژن CNS (ماکروفاژ و میکروگلیا) در فاز اولیه EAE تولید می شود و در پاتوژنز بیماری نقش دارد[23،5].
کموکاینها و MS
کموکاینها و گیرنده های انها نقش مرکزی در فراخوانی لکوسیتها و سایر سلولها به محل التهاب ایفا می کنند. عبور سلولهای T التهابی به داخل CNS مهمترین قدم در MS است و با اتصال ضعیف این سلولها به سلولهای اندوتلیال سد خونی- مغزی و لغزیدن روی انها اغاز می شود. سپس اتصال محکم سلولی برقرار کرده و از سد خونی- مغزی عبور می کنند. کموکاینها اتصال سلولهای لکوسیت به اندوتلیال را القا و فعال می کنند و بدین طریق انها از سد خونی- مغزی عبور می کنند. القا انزیمهای پروتئولیتیک باعث باز شدن سد خونی- مغزی می شود و کموکاینها ورود سایر سلولها را به CNS حفظ می کنند. بیان CCR5 در سلولهای T در خون محیطی بیماران MS افزایش می یابد و همچنین در عود مجدد که نشاندهنده نقش پاتوژنیک برای سلولهای CTL CCR5+ می باشد. افزایش بیان CXCR3 در سلولهای T بعضی بیماران نه همه انها مشاهده شده است. سلولهای T بیان کننده CCR5 و CXCR3در MS مقدار زیادی TNF-α و IFN-γ تولید می کنند و سلولهای Th1 اختصاصی MBP سطح بالایی ازCXCR3 و CXCR6 را بیان می کنند.بیان CXCR3 ورود سلول T به CNS را تسهیل می کند و CXCL10 باعث حفظ این سلولها را در CNS ملتهب می شود. CCL4 در سلولهای التهابی پارانشیم(ماکروفاژ و میکروگلیا) ، CCL3نیز در سلولهای التهابی پارانشیم و نروگلیا فعال شده و CCL5 در سلولهای التهابی پیش عروقی و استروسیتها بیان می شوند. سایر کموکاینها در ضایعات فعال MS عبارت از: CCL2، CCL7 ، CCL8 و CXCL10هستند. CXCR3 بر روی اکثر سلولهای T پیش عروقی ضایعات MS بیان می شود و CCR5 بر روی تعدادی از این سلولها بیان می شود. CCR1 بر روی سلولهای منوسیت تازه ارتشاح یافته بیان می شود، CCR2 و CCR3بر روی ماکروفاژ بیان می شوند و CCR5 بر روی منوسیتهای ارتشاح یابنده و سلولهای میکروگلیا فعال شده بیان می شود. نقش کموکاینها و رسپتورهای انها در پاتوژنزMS بوسیله تحقیق در مدل حیوانی MS (EAE) تائید شد. افزایش CCL3، CCL2، CCL5و CXCL10 در EAE همراه با پیشرفت بیماری است و تخلیه انها منجر به بهبود بیماری می شود. پلی مورفیسم در ژنهای کموکاینها و رسپتورهای انها منجر به حساسیت یا مصونیت به MS می شود اگرچه مدارک قطعی در تائید این فرضیه وجود ندارد[5].
استرس اکسیداتیو
ما بطور ثابت در معرض رادیکالهای ازاد(گونه های شیمیایی که محتوی الکترون منفرد جفت نشده در اربیتال خارجی هستند و از نظر زیستی بسیار فعال می باشند) هستیم که بصورت طبیعی توسط تابش الکترومغناطیس مانند تابشهای کیهانی و گاز رادون و همچنین توسط فعالیتهای انسان مانند دود کارخانه ها و سایر الوده کننده ها تولید می شود. رادیکالهای ازاد همچنین در طی متابولیسم سلولی مانند انفجار تنفسی2 و واکنشهای انزیمی نیز تولید می شوند. شایع ترین رادیکالهای ازاد موجود در سلول عبارت از رادیکال هیدروکسیل(OH°)، سوپر اکسید(O2-)، نیتریک منواکساید(NO) و سایر مولکولها مانند هیدروژن پراکسیداز(H2O2) و پروکسی نیترات(ONOO-) که رادیکال ازاد نیستند اما طی واکنشهای شیمیایی مختلف تبدیل به رادیکال ازاد می شوند. سلولها معمولا مکانیسمهای دفاعی در برابر اسیب های القا شده توسط (ROS) speciesReactive oxcygen را دارا هستند و مسئله زمانی جدی می شود که تولید ROS بیشتر از توان انتی اکسیدانی باشد یا اینکه سیستم انتی اکسیدانی سلول اسیب دیده باشد و این عدم تعادل بین تولید سلولی ROS و ناتوانی سلول در دفاع در برابر ان استرس اکسیداتیو نامیده می شود. استرس اکسیداتیو باعث اسیب سلولی و در نهایت مرگ سلول می شود. ROS عمدتا در مغز و بافتهای عصبی بوسیله متابولیسم نروترانسمیترهایی مانند گلوتامات تولید می شود و مهمترین منبع ROS در CNS می باشند. علاوه بر این فلزاتی مثل اهن که واکنشهای تولید ROS را واسطه گری می کند در بعضی مناطق مغز در غلظت بالا وجود دارد[3]. این مناطق شامل globus pallidus،substantia nigra pars reticulate و corpus striatum می باشند و غلظت زیاد اهن در گانگلیون قاعده ای منجر به حساسیت زیاد این ناحیه به استرس اکسیداتیو مزمن می شود[24]. سایر منابع تولید کننده ROS در CNS عبارت از: استفاده مداوم اکسیژن در میتوکندری، مسیرهای انزیمی مثل زانتین دهیدروژناز، لیپواکسیژناز، سیکلواکسیژناز و NADPH اکسیداز و همینطور مکانیسمهای غیر انزیمی مثل اکسیداسیون خودبخود کاتکول امین می باشد. ROS به گلیا و نورونها حمله می کند این سلولها دیگر تقسیم میتوز را انجام نمی دهند بنابراین به اسیب با واسطه ROS بسیار حساس هستند و منجر به اسیب عصبی می شوند. التهاب نیز سطح ROS را افزایش می دهد و منجر به استرس اکسیداتیو می گردد. یکی از فراوانترین منبع ROS بجززنجیره انتقال الکترون میتوکندری، سیستم انفجار تنفسی میکروگلیا فعال شده می باشد که سایتوکاینها سنتز نیتریک اکساید را القا می کنند و رادیکالهای ازاد اکسیژن و نیتروژن منجر به میلین زدایی و اسیب اکسون در MS و EAE می گردند. علاوه بر این رادیکالهای ازاد برخی فاکتورهای نسخه برداری را فعال می کنند مانند NF-Ƙβ که این فاکتور نیز تنظیم کننده بیان ژنهایی از قبیل TNF-α، iNOS،ICAM-1 و VCAM-1 که در پاتوژنز MS و EAE نقش دارند. در مطالعات انجام شده در بیماران MS مشخص شد که رادیکالهای ازاد در CNS افراد مبتلا به MS فعالیت بیشتری نسبت به افراد نرمال دارد همچنین این افراد در انزیمهای انتی اکسیدانت نقص دارند. مطالعات صورت گرفت نیز نشاندهنده کاهش فعالیت انزیمهای انتی اکسیدانت مثل سوپراکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز در RBC افراد مبتلا به MS می باشد. هنگام عود بیماری %38 افزایش پراکسیداسیون لیپید و افزایش سطح اکسیداسیون گلوتاتیون مشاهده شد. همچنین ازمایشات انجام گرفته بر روی CSF نشاندهنده افزایش مالون دی الدئید، فعالیت گلوتاتیون رودکتاز و کاهش فعالیت گلوتاتیون پراکسیداز بود. ازمایش مستقیم بر روی پلاکهای MS نشاندهنده افزایش فعالیت رادیکالهای ازاد در امتداد با کاهش سطح انتی اکسیدانهای مهم مثل گلوتاتیون، ویتامین E و یوریک اسید بود. علاوه بر این سلولهای تک هسته ای فعال شده بیماران MS مقدار زیادی ROS و NO تولید می کنند که منجر به اسیب اکسیداتیو به اجزا سلولی اصلی شامل لیپیدها، پروتئین ها، DNA و RNA می شود. چندین مکانیسم برای نقش ROS در پاتوژنزMS پیشنهاد شده است که عبارت از:
1)پایین بودن نسبی سطح انتی اکسیدانها در CNS منجر به افزایش فعالیت لیپواکسیژناز شده که منجر به تولید لکوترینها می شود و بدین طریق فعالیت التهابی ایمنی را در CNS افزایش میدهد.
2) ROSاز طریق ابشار اراشیدونیک اسید منجر به افزایش فعالیت سلولهای T می شود و بدین طریق نیز باعث اسیب به سد خونی- مغزی و میلین می گردد[3].ROS به DNAمیتوکندری نیز اسیب وارد و منجر به کاهش فسفوریلاسیون اکسیداتیو و بدین طریق منجر به از دست دادن نورون می شود[25]. ROS منجر به پراکسیداسیون لیپید می شود و محصول نهایی پراکسیداسیون لیپیدها مالون دی الدئید منجر به کاهش فعالیت تنفسی میتوکندری می شود و همچنین با سیستئین، هیستیدین و لیزین واکنش می دهد و منجر به تخریب پروتئین و از دست رفتن عملکرد انزیمی انها می شود[26]. مغز محتوی در صد بالایی از اسیدهای چرب غیراشباع است که به اسانی توسط ROS اکسیده شده و CNS را بسیار حساس به حمله اکسیداتیو می کند. علاوه بر این مغز %20 کل اکسیژن بدن را مصرف می کند و در حین تنفس سلولی %3-1 الکترونها با انرژی زیاد از زنجیره انتقال الکترون میتوکندری ازاد می شود و با اکسیژن واکنش داده و ROS تولید می کند. مصرف بالای اکسیژن و فعالیت متابولیکی زیاد ان مغز را به ROS بسیار حساس می کند. مسیر عمده متابولیسم اکسیژن درمیتوکندری در حین فسفوریلاسیون اکسیداتیو رخ میدهد و در این حین ROS نیز تولید می شود. میزان نشت ROSاززنجیره تنفسی در غلظت فیزیولوژیکی اکسیژن احتمالا کمتر از %5 جریان الکترونی است اما وقتی غلظت کلسیم و سدیم بطور غیر نرمال افزایش یابد نشت اینها نیز بیشتر می شود[24]. بخاطر نقش پاتولوژیکی رادیکالهای ازاد اکسیژن و نیتروژن در MS انتی اکسیدانها از تخریب بافتی با واسطه ROS و همچنین بعضی وقایع پیش التهابی اولیه مانند فعال شدن سلولهای T و مهاجرت انها به CNS که منجر به التهاب و تخریب بافتی در MS و EAE می گردد جلوگیری می کند. انتی اکسیدانها به چندین طرق مختلف عمل میکنند شامل جمع اوری O2، ROS و پیش سازهای انها، جلوگیری از تشکیل انها و اتصال به یونهای فلزی که در تولید ROS ها نقش کاتالیزوری دارند. انتی اکسیدانهای طبیعی به دو گروه عمده تقسیم میشوند که عبارت از: انزیمی (کاتالاز و سوپر اکسید دیسموتاز و گلوتاتیون پراکسیداز)، غیر انزیمی یا انتی اکسیدانهایی با وزن مولکولی کم(اسکوربیک اسید، لیپوئیک اسید، پلی فنول و کارتنوئید ویتامین E و...) است[3]. بطور کلی پراکسیداسیون لیپید ایجاد شده توسط ROS منجر به تغییر سیالیت غشا و یکپارچگی ان گردیده و نهایتا باعث نشت اهن از غشا سلولی می شود. ROS همچنین پروتئینها را اکسید کرده و منجر به غیرفعال شدن انزیمها، رسپتورها و پروتئینهای ساختاری می گردد. اسیدهای امینه محتوی تیول شامل متئونین، تریپتوفان و هیستیدین ترجیحا اکسیده می شوند و پروتئینهای اکسید شده به تخریب توسط پروتئاز حساس هستند. همچنین منجر به شکسته شدن DNA تک رشته ای و دو رشته ای می شود و تغییر بازها در انها نیز رخ می دهد. بازی که بیشترین حساسیت را به ROS دارد تیمیدین است. در نهایت ROS مرگ سلولی را القا می کند[24].
استرس روانی
فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون در MS می گردد تاکنون مشخص نشده است. از همان اولین موارد گزارش شده MS استرسهای روانی را بعنوان فاکتور اغازگر در شروع و عود مجدد بیماری در نظر گرفتند هرچند نتایج بدست امده ازEAE متناقض است. اثر استرس در شروع و شدت EAE بستگی به مدت و زمان استرس دارد. در مطالعات انجام گرفته بر روی EAE استرس حاد قبل از القا EAE شدت انرا افزایش می دهد در حالیکه استرس مزمن قبل از القا EAE نقش محافظتی دارد اما بعد از القا EAE این خاصیت را ندارد. اثر بیولوژیکی استرس از طریق لوپ تنظیم فیدبکی در شبکه ای شامل سیستم اعصاب مرکزی، سیستم ایمنی و هورمونی اعمال می شود. اثر استرس بر روی عملکرد ایمنی وابسته به نوع و مدت ماده استرس زاست و اثر استرس بر روی تکامل EAE نه تنها بسته به نوع و مدت عامل استرس زا دارد بلکه به استرین حیوان و مدل EAE انتخابی نیز بستگی دارد. عامل استرس زا مزمن قبل از کارتنوئید ویتامین E و...) است[3]. بطور کلی پراکسیداسیون لیپید ایجاد شده توسط ROS منجر به تغییر سیالیت غشا و یکپارچگی ان گردیده و نهایتا باعث نشت اهن از غشا سلولی می شود. ROS همچنین پروتئینها را اکسید کرده و منجر به غیرفعال شدن انزیمها، رسپتورها و پروتئینهای ساختاری می گردد. اسیدهای امینه محتوی تیول شامل متئونین، تریپتوفان و هیستیدین ترجیحا اکسیده می شوند و پروتئینهای اکسید شده به تخریب توسط پروتئاز حساس هستند. همچنین منجر به شکسته شدن DNA تک رشته ای و دو رشته ای می شود و تغییر بازها در انها نیز رخ می دهد. بازی که بیشترین حساسیت را به ROS دارد تیمیدین است. در نهایت ROS مرگ سلولی را القا می کند[24].
استرس روانی
فرایندهایی که منجر به التهاب، دمیلینه شدن و تخریب اکسون و نورون در MS می گردد تاکنون مشخص نشده است. از همان اولین موارد گزارش شده MS استرسهای روانی را بعنوان فاکتور اغازگر در شروع و عود مجدد بیماری در نظر گرفتند هرچند نتایج بدست امده ازEAE متناقض است. اثر استرس در شروع و شدت EAE بستگی به مدت و زمان استرس دارد. در مطالعات انجام گرفته بر روی EAE استرس حاد قبل از القا EAE شدت انرا افزایش می دهد در حالیکه استرس مزمن قبل از القا EAE نقش محافظتی دارد اما بعد از القا EAE این خاصیت را ندارد. اثر بیولوژیکی استرس از طریق لوپ تنظیم فیدبکی در شبکه ای شامل سیستم اعصاب مرکزی، سیستم ایمنی و هورمونی اعمال می شود. اثر استرس بر روی عملکرد ایمنی وابسته به نوع و مدت ماده استرس زاست و اثر استرس بر روی تکامل EAE نه تنها بسته به نوع و مدت عامل استرس زا دارد بلکه به استرین حیوان و مدل EAE انتخابی نیز بستگی دارد. عامل استرس زا مزمن قبل از القا EAE علائم بیماری را سرکوب می کند اما استرس حاد منجر به پیشرفت بیماری می گردد. برای یک مدت زمان محدود در معرض استرس قرار گرفتن منجر به تولید سایتوکاینهای پیش التهابی مانند TNF-α در CNS می شود که ان نیز فاکتور نسخه برداری NF-Ƙβ را فعال می کند و این فاکتور نیز باعث بیان نیتریک اکساید سنتاز و سیکلو اکسیژناز دو(iNOS وiCOX2) می شود و انها نیز منجر به تجمع واسطه های فعال اکسیژن ونیتروژن و پیش التهابی مانند پروستاگلاندین E2(PGE2)، ROS، NO و ONOO- می شود. رادیکالهای ازاد به غشا سلولی حمله کرده و منجر به پراکسیداسیون لیپیدها و اسیب سلولی می گردد. مسیر ضد التهابی نیز در پاسخ به استرس مزمن فعال می شود و از طریق فعال شدن مسیر سیکلواکسیژناز که منجر به افزایش سطح پروستاگلاندین (15d-PGJ2) 15deoxi-prostaglandin-J2 که یک پروستاگلاندین ضد التهابی است منجر به سرکوب التهاب می گردد. 15d-PGJ2 منجر به فعال شدن PPARγ می شود. PPARγ و اگونیست ان فیزیولوژی مغز را تنظیم می کند. مطالعات انجام گرفته بر EAE نشان داد که فعال شدن PPARγ بوسیله اگونیست اندوژنوس (15d-PGJ2) و سنتیک (thiazolidinediones) ان پاتوفیزیولوژی بیماری را بهبود می دهد و با کاهش دادن التهاب بوسیله جلوگیری از تمایز Th1 در مسیر وابسته به IL-12 و همچنین مهار تولید مولکولهای سیتوتوکسیک مانند NO، TNF-α و IL-12 توسط سلولهای ایمنی منجر به کاهش علائم EAE می گردد [9].
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن

[تصویر: 43679430772591471299.gif]
یافتن تمامی ارسال های این کاربر
نقل قول این ارسال در یک پاسخ
 تشکر شده توسط : sara2 , hamid , fireboud
2013/08/11, 02:56 AM (آخرین ویرایش در این ارسال: 2013/08/11 03:08 AM، توسط sooorooosh.)
ارسال: #3
 (Print Post)
بررسی ملکولی بیماری ام اس و نقش آن در عملکرد سیستم ایمنی3
تاثیر جنسیت بر روی حساسیت به MS
شیوع این بیماری در خانمها بیشتر و پیش اگهی ان نیز بهتر است. خانمها بیشتر به نوع RRMS مبتلا می شوند در حالیکه جنس مذکر بیشتر به نوع پیشرونده مبتلا می شود که پیش اگهی ضعیفی دارد. مطالعات اپیدمیولوژی در دهه اخیر نشاندهنده افزایش شیوع MS به نسبت 4:1 در خانمها نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل الگوی گنجینه سلولهای T را تغییر میدهند. بعنوان مثال بوسیله تغییر دادن بیان گیرنده گلکوکورتیکوئید بر روی سلولهای تیموسی که مستقیما باعث بلوغ و تمایز سلولهای T می شود. درواقع سیستم ایمنی جنس نر و ماده نه تنها از نظر اناتومی و سیتولوژی(اندازه تیموس و سطح ایمنوگلوبولینها) با یکدیگر تفاوت دارد بلکه پاسخ انها نیز با یکدیگر متفاوت است. برای مثال جنس ماده در بعضی مدلهای حیوانی مقاومت بیشتری برای القا تحمل نشان میدهد و تومور الوگرافت را با شدت بیشتری پس می زند و سایتوتوکسیسیتی کمتری با واسطه انتی بادی و NK دارد. چندین ژن ایمنی نیز تحت تاثیر جنس و هورمونهای جنسی هستند. مطالعات ژنتیکی انجام شده بر روی جوندگان نشاندهنده چندین ژن غیر MHC از جمله ƳIFN- ، TAC1 و ژن کموکاین بتا است که جنسیت بر روی انها تاثیر دارد. اطلاعات اخیر نشاندهنده تحت کنترل بودن تکامل T reg توسط دایمورفیسم3 جنسی است. اثر هورمونهای جنسی بر روی پروفایل سایتوکاینی سلولهای Tو عملکرد T reg تا حدودی توضیح دهنده اثر انها بر روی ابتلا به MS و EAE می باشد. باید در نظر داشت که عدم تفاوت شیوع MS در جنس در مدلهای حیوانی بخاطر استفاده از سم سیاه سرفه و سایر ادجوانتها می باشد. در واقع سم سیاه سرفه منجر به تکامل سلولهای عرضه کننده انتی ژن مانند دندریتیک سلها و ماکروفاژ از طریق TLR4 می شود و منجر به شکست آنرژی2 سلولهای T نسبت به پپتیدهای میلینی از طریق تهی کردن جعیت سلولهای طحالی FOXP3+، T reg CD4+ و تکثیر سلولهای اجرایی (Th1،Th2،Th17) می شود و بطور کل باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی می شود. مدارک ازمایشگاهی، بالینی و MRI نشاندهنده ارتباط بین هورمونهای جنسی از جمله استرادیول، تستسترون و پروژسترون با MS می باشد[45]. البته مکانیسمی که هورمونهای جنسی در ان دخیل هستند شناخته نشده است اما احتمالا اثر تحریکی استروژن بر روی ترشح سایتوکاینهای التهابی و اثر معکوس ان بوسیله اندروژن یکی از مکانیسمهای احتمالی است[5].
تغذیه و MS
تاکنون ارتباط تغذیه با MS بصورت جدی مورد مطالعه قرار نگرفته است هرچند مطالعات نشاندهنده این است که تعداد زیادی از این بیماران از تغذیه نامناسب3 رنج می برند. در بیماران MS تغذیه نامناسب همراه با نقص در سیستم ایمنی است و بر روی عملکردهای مغزی نیز تاثیر می گذارد. چندین ترکیب تغذیه ای بعنوان درمان احتمالی برای بیمارانMS بررسی شده اند و عمدتا شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D هستند اگرچه نقش انها در درمان هنوز تایید نشده است. اثر مفید ویتامین D بخاطر نقش مفید ان در تنظیم سیستم ایمنی یا سیستم عصبی است. ویتامین D تولید میلین را بوسیله الیگودندروسیت تنظیم می کند. همچنین تنظیم کننده سایر فرایندهای عصبی نیز می باشد. بطور کلی بیماریهای اتوایمیون بی نهایت به در دسترس بودن ویتامین D حساس هستند. هر چه سطح سرمی ویتامین D بالاتر باشد شانس ابتلا به MS کاهش می یابد البته این مطالعات در مورد سفید پوستان صادق است و در مورد سیاه پوستان چنین ارتباطی مشاهده نشده است. رژیم های غذایی محتوی گلوتن4 و شیر در مناطقی که شیوع بالاتر MS وجود دارد بیشتر شایع است. حالت تغذیه ای و عادات غذایی در بیماران MS به درستی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رژیم غذایی در 5 دهه گذشته بعنوان یک فاکتور احتمالی برای MS بررسی شده است. در تعداد زیادی از بیماران MS انواعی از تغذیه نامناسب شامل از دست دادن وزن بدن، کاشکسی و چاقی مشاهده شد که نشاندهنده نیاز به وجود یک رژیم غذایی مناسب برای بیماران MS است. چندین ترکیب غذایی برای درمان MS پیشنهاد داده شده است که از جمله شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D می باشد البته نقش انها در درمان تایید نشده است و در این زمینه نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[15]. اگرچه مزیت رژیمهای غذایی مختلف ثابت نشده است چندین مطالعه اپیدمیولوژیکی، تجربی و بالینی نشاندهنده اثر فاکتورهای غذایی بر شیوع بیماری و زمینه بیماری MS هستند. رژیم غذایی نیز به عنوان یک فاکتور برای شیوع MS در نظر گرفته می شود اگرچه تاکنون مدرکی دال بر تایید این بدست نیامده است. در مطالعه انجام شده توسط Swank شیوع کمتری از MS در افرادیکه کنار ساحل زندگی می کردند در مقایسه با انهایئکه دور از دریا زندگی می کردند مشاهده شد و دلیل احتمالی ان مصرف بیشتر ماهی توسط این گروه و همچنین مصرف کمتر اسیدهای چرب اشباع حیوانی توسط این گروه می باشد. مطالعاتAlter نیز موید این مطلب است که دریافت چربی حیوانی همراه با شیوع بیشتر MS می باشد. Butcher همراهی بین مصرف شیر و شیوع MS را مطالعه کرد و افزایش شیوع MS در ژاپن در بین سالهای 1969-1950 را مربوط به افزایش مصرف شیر در این سالها دانست. مطالعات انجام شده درایالت متحده امریکا (USA) نیز نشاندهنده این است که مصرف گوشت، محصولات لبنی و پایین بودن نسبی دما بطور غیر وابسته به یکدیگر همراه با افزایش شیوع MS در این مناطق است. همچنین دریافت بالای چربی حیوانی و عرض جغرافیایی(فاصله گرفتن از خط استوا) همراه با افزایش شیوع MS می باشد. بطورکلی مطالعات اپیدمیولوژی برپایه جمعیت نشاندهنده همراهی شیوع MS و دریافت اسید چرب اشباع از منشا حیوانی است. هرچند این مطالعات توسط مطالعات مورد- کنترل در جمیعت ها تائید نشد. علاوه بر این مطالعات ازمایشگاهی و بررسی های تئوری دلالت بر مفید بودن اسیدهای چرب غیر اشباع دارند. برای پیشگیری از MS بهتر است از چربیهای غیر اشباع گیاهی و مصرف 3-2 بار غذاهای دریایی در هفته استفاده شود. بطور کلی MS یک اختلال متابولیک نیست و هیچ اثر مفیدی از رژیم های غذایی تاکنون بدست نیامده است. بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک دارند که نقش عمده ای در بیماریهای اتوایمیون ایفاء می کند. بنابراین تنظیم و هموستاز سایتوکاینها برای کنترل یا گسترش بیماری بسیار مهم است. التهاب و عفونتها منجر به از دست دادن این هموستاز شده و بیماری را القاء می کنند. میکروگلیا فعال شده مقیم CNS نیز در فرایند تخریب نورون از طریق ازادسازی واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن، امینهای فعال کننده عروق، پروتئازها و سایتوکاینهای پیش التهابی شرکت می کند و TNF-α تولید شده توسط میکروگلیا از طریق اپوپتوز منجر به مرگ نورونها میشود[2].


ترمیم سلولهای دمیلینه شده
خصوصیات عمده ضایعات MS حضور سلولهای پیش ساز الیگودندروسیت NG2+ و PLP+در این ضایعات می باشد. دوباره میلینه شدن با واسطه الیگودندروسیت بستگی به فاکتور نسخه برداری Olig-1 دارد. سیگنالهای التهابی مشتق از لنفوسیتها و ماکروفاژها نیز در دوباره میلینه شدن نقش دارند مثلا IL-1β از طریق تحریک تولید IGF-1 توسط استروسیتها در تشکیل دوباره میلین نقش دارند همینطور فاکتورهای رشد مترشحه از ماکروفاژها ومنوسیتها مثل PDGF وFGF-2 منجر به گسترش سلولهای پیشساز الیگودندروسیتها می شوند[2].
درمان MS
درمان در فاز عود- بهبود که بوسیله بدتر شدن علائم بالینی، التهاب و تشکیل پلاک در مغز و طناب نخاعی که بوسیله MRI مشخص می شود موثر است. فاکتورهای تبدیل کننده فاز عود- بهبود به فاز پیشرونده مقاوم به درمان شناخته نشده است اما احتمالا تخریب غیرقابل برگشت اکسون و کاهش ظرفیت CNS برای تشکیل غلاف میلین در این مورد بی تاثیر نیست. البته تاکنون درمانی برای MS وجود ندارد و درمانهای کنونی درمانهای تسکینی هستند و علائم فاز عود بیماری را بهبود میدهند. این داروها شامل داروهای ایمنومدولاتوری و ضد التهاب هستند و تاثیر انها نیز بر تمام بیماران یکسان نیست و بر روی پیشرفت بیماری نیز تاثیری ندارد[17،12].
IFN-β
IFN-β عضو خانواده اینترفرون نوع یک می باشد و فرم نوترکیب ان برای کنترل علائم MS عود- بهبود استفاده می شود.IFN-β از مکانیسمهای گوناگونی برای کاهش علائم بیماری استفاده می کند شامل انتاگونیست ƳIFN- ، تغییر بیان پروفایل سایتوکاینی، تعدیل مسیر اپوپتوز و جلوگیری از مهاجرت سلولهای ایمنی از خلال اندوتلیال بوسیله مهار کردن MMP9 و بدین طریق علائم عود بیماری را کاهش می دهد. همچنین سرعت پیشرفت بیماری را کاهش می دهد. مطالعات انجام شده با استفاده از تکنیک MRI نشاندهنده کاهش تعداد ضایعات در ماده سفید مغز پس از استفاده از β IFN-می باشد. اما درمان با IFN-β نیز یکسری معایب دارد از جمله اینکه همه بیماران به این دارو پاسخ نمی دهند و عوارض جانبی ان عبارت از تاثیر بر روی تستهای ازمایشگاهی بصورت گذرا، اختلات قاعدگی، واکنش پوستی و افزایش تشنج است. علاوه بر این نقش این دارو بر پیشرفت بیماری هنوز مشخص نشده است[2].
Glatirmer acetat
پلیمری که از نظر توالی مشابه MBP است و بر روی الگوی بیان سایتوکاینی تاثیر می گذارد. همچنین شکافهای MHC را پر کرده و اجازه ارائه انتی ژن خودی را به سلولهای T نمی دهد و بدین طریق منجر به سرکوب سلولهای ایمنی می شود. همچنین سلولهای T reg را در CNS افزایش داده و بدین طریق باعث حفظ تحمل به انتی ژنهای خودی می گردد.
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی
گلکوکورتیکوئید نیز مهار کننده عرضه انتی ژن به سلولهای T هستند. سایر تعدیل کننده های ایمنی عبارت از القاء پاسخ Th2، تخلیه سلولهای TبوسیلهAnti-CD52 ،Anti-CTLRVβ ، مسدود کردن مولکولهای اتصال سلولی مثل داروی Natalizumab که انتی بادی منوکلونال انسانی شده بر علیه α4 اینتگرین VLA4(α4β1) می باشد. همچنین تجویز انتی بادیهای تخلیه کننده سلولهای B بصورت سیستمیک مثل Anti- CD20 با نام تجاری Rituximab که باعث تخلیه گذرای سلولهای B بالغ و PreB می شود اما بر روی پلاسماسلها تاثیری ندارد. تخلیه سلولهایB با کاهش تولید انتی بادی و کاهش فعال شدن ماکروفاژها و سلولهای T همراه است. Rituximab به CD20 بر روی سطح سلول B متصل شده و باعث لیز سلولی از طریق سیتوتوکسیسیتی وابسته به کمپلمان و انتی بادی می شود و همینطور اپوپتوز را در سلول B القا می کند[19،17،2].
مدل حیوانی MS
در سال 1930 EAE2 بعنوان یک مدل حیوانی برای MS پیشنهاد داده شد. EAE بیماری اتوایمیون ازمایشگاهی تجربی انسفالومیلیت است و یک ابزار بسیار کارا برای مطالعه وقایع نورولوژیکی است که در حین MS رخ می دهد. EAE را در گونه های حیوانی مختلف شامل دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].


فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.

2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.

3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.

4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.

5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.
دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].


فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.

2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.

3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.

4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.

5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.

6) Frohman E, Racke M, Raine C. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. The new england journal o f medicine. 2006; 354: 942-55.

7) Steinman L. Multiple sclerosis: a two-stage disease. Nature Publishing Group. 2001; 2: 762-764.

8) Budingen H, Tanuma N, Villoslada P, Ouallet J, Hauser S. Immune Responses Against the Myelin/Oligodendrocyte Glycoprotein in Experimental Autoimmune Demyelination. Journal of Clinical Immunolog.2001; Vol. 21, No. 3: 155-170.

9) G Pérez-Nievas B, García-Bueno B, LM Madrigal J, C Leza J. Chronic immobilisation stress ameliorates clinical score and neuroinflammation in a MOG-induced EAE in Dark Agouti rats: mechanisms implicated. Journal of Neuroinflammation. 2010; 7: 60-73.

10)Nicot A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front Biosci. 2009 ; 14: 4477–4515.

11) Henderson A, Barnett M, Parratt J, Prineas J. Multiple Sclerosis,Distribution of Inflammatory Cells in Newly
Forming Lesions. Annals of Neurology. 2009; Vol 66, No 6: 739-753.

12) El-Etr M, Ghoumari A, Sitruk-Ware R, Schumacher M. Hormonal influences in multiple sclerosis: New therapeutic benefits for steroids. doi:10.1016/j.maturitas.2010.09.014.

13) The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. A Second Major HistocompatibilityComplex Susceptibility Locus for Multiple Sclerosis. Annual Neurology. 2007; 61: 228–236.

14)Schwarz S, Leweling H. Multiple sclerosis and nutrition. Multiple Sclerosis. 2005; 11: 24-32.

15)Habek M, Hojsak I, Brinar V. Nutrition in Multiple Sclerosis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2010; 112: 616-620.

16) Won Jung H, Yoon C, Moo Park K, Soo Han H, Park Y. Hexane fraction of Zingiberis Rhizoma Crudus extract inhibits the production of nitric oxide and proinflammatory cytokines in LPS-stimulated BV2 microglial cells via the NF-kappaB pathway. Food and Chemical Toxicology. 2009; 47: 1190–1197.

17) Zhang R, Tian A, Shi X, Yu H, Chen L. Downregulation of IL-17 and IFN-γ in the optic nerve by β-elemene in Experimental autoimmune encephalomyelitis. International Immunopharmacology. 2010; 10: 738–743.

18)Sonobe Y, Jin S, Wang J, Kawanokuchi J, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A. Chronological changes of CD4+ and CD8+ T cell subsets in the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, a Mouse model of Multiple Sclerosis. Tohoku Journal Experince Medicine. 2007; 213: 329-339.

19) Oh S, Cudric C, Ito T, Rus H. B-cells and humoral immunity in multiple sclerosis Implications for therapy. Immunology Research. 2008; 40: 224–234.

20) Ingram G, Hakobyan S. Robertson N, Morgan B. Complement in multiple sclerosis: its role in disease and potential as a biomarker. Clinical and Experimental Immunology. 2008; 10: 128-139.

21) Morandi B, Bramanti P, Bonaccorsi I, Montalto F,
Oliveri D. Role of natural killer cells in the pathogenesis and
progression of multiple sclerosis. Pharmacological Research. 2008; 57: 1–5.

22) Lu¨nemann J, Mu¨nz C. Do natural killer cells accelerate or prevent autoimmunity in multiple sclerosis?. Brain. 2008; 131: 1681-1683.

23) Li J, Gran B, Zhang G, Rostami A, Kamoun M. IL-27 subunits and its receptor (WSX-1) mRNAs are markedly
up-regulated in inflammatory cells in the CNS during
experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of the Neurological Sciences. 2005; 232: 3 – 9.

24) Facchinetti F, Dawson V, Dawson1 T. Free Radicals as Mediators of Neuronal Injury. Cellular and Molecular Neurobiology. 1998; Vol 18, No.6: 667-682.

25) Lu F, Selak M, O’Connor J, Croul S, Lorenzana C, Butunoi C. Oxidative damage to mitochondrial DNA and activity of mitochondrial enzymes in chronic active lesions of multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 2000; 177: 95–103.

26) Ajith T. Ameliorating reactive oxygen species-induced in vitro lipid peroxidation in brain, liver, mitochondria and DNA damage by zingiber officinale roscoe. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2010; 25: 67-73.
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن

[تصویر: 43679430772591471299.gif]
یافتن تمامی ارسال های این کاربر
نقل قول این ارسال در یک پاسخ
 تشکر شده توسط : عمومهربان , sara2 , eleana , ashrafi , مـه ســـا , hessam , مولتی ام اس , hamid , fireboud , ahya , Godfires
ارسال پاسخ 


موضوع های مرتبط با این موضوع...
موضوع: نویسنده پاسخ: بازدید: آخرین ارسال
  کتاب غلبه بر بیماری ام اس hamdam 194 94,312 2016/08/12 04:31 PM
آخرین ارسال: ندا1366
  حقیقت پنهان بیماری MS hamdam 0 760 2015/12/07 11:20 AM
آخرین ارسال: hamdam
  تاثیر مصرف امگا-3 در روند بیماری ام اس sooorooosh 21 5,905 2015/11/28 12:36 PM
آخرین ارسال: leili-asmaneh
  تصویربرداری جدید نانوممکن است منجر به درمان های جدید بیماری مولت hamdam 1 2,377 2015/07/13 09:05 AM
آخرین ارسال: niloofary
  شناگر 86 ساله‌ی مبتلا به بیماری ام.اس فراتر از انتظارات و باورها! hamdam 18 4,697 2015/07/07 06:27 PM
آخرین ارسال: helli
  نبرد شجاعانه لوسی کوچولو با بیماری ام اس hamdam 13 6,486 2014/12/03 08:41 PM
آخرین ارسال: شهره
  تست تنفس روشی پیشرفته برای تشخیص بیماری مولتیپل اسکلروزیس (m.s) hamdam 9 5,964 2014/04/15 07:04 PM
آخرین ارسال: آرزو
  هدف دارویی جدید برای درمان مولتیپل اسکلروزیس(MS) و بیماری آلزایمر hamdam 5 3,240 2014/04/01 03:12 PM
آخرین ارسال: سمیرا
  بیماری ام اس در کودکان و نوجوانان hamdam 20 9,714 2014/04/01 02:35 PM
آخرین ارسال: سمیرا
  محققان مسیر جدید درمان بیماریهای خود ایمنی و التهابی را کشف کردند hamdam 8 6,720 2013/08/14 09:25 PM
آخرین ارسال: afk



کاربرانِ درحال بازدید از این موضوع: 1 مهمان