2013/08/11, 02:56 AM
(آخرین ویرایش در این ارسال: 2013/08/11, 03:08 AM، توسط sooorooosh.)
تاثیر جنسیت بر روی حساسیت به MS
شیوع این بیماری در خانمها بیشتر و پیش اگهی ان نیز بهتر است. خانمها بیشتر به نوع RRMS مبتلا می شوند در حالیکه جنس مذکر بیشتر به نوع پیشرونده مبتلا می شود که پیش اگهی ضعیفی دارد. مطالعات اپیدمیولوژی در دهه اخیر نشاندهنده افزایش شیوع MS به نسبت 4:1 در خانمها نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل الگوی گنجینه سلولهای T را تغییر میدهند. بعنوان مثال بوسیله تغییر دادن بیان گیرنده گلکوکورتیکوئید بر روی سلولهای تیموسی که مستقیما باعث بلوغ و تمایز سلولهای T می شود. درواقع سیستم ایمنی جنس نر و ماده نه تنها از نظر اناتومی و سیتولوژی(اندازه تیموس و سطح ایمنوگلوبولینها) با یکدیگر تفاوت دارد بلکه پاسخ انها نیز با یکدیگر متفاوت است. برای مثال جنس ماده در بعضی مدلهای حیوانی مقاومت بیشتری برای القا تحمل نشان میدهد و تومور الوگرافت را با شدت بیشتری پس می زند و سایتوتوکسیسیتی کمتری با واسطه انتی بادی و NK دارد. چندین ژن ایمنی نیز تحت تاثیر جنس و هورمونهای جنسی هستند. مطالعات ژنتیکی انجام شده بر روی جوندگان نشاندهنده چندین ژن غیر MHC از جمله ƳIFN- ، TAC1 و ژن کموکاین بتا است که جنسیت بر روی انها تاثیر دارد. اطلاعات اخیر نشاندهنده تحت کنترل بودن تکامل T reg توسط دایمورفیسم3 جنسی است. اثر هورمونهای جنسی بر روی پروفایل سایتوکاینی سلولهای Tو عملکرد T reg تا حدودی توضیح دهنده اثر انها بر روی ابتلا به MS و EAE می باشد. باید در نظر داشت که عدم تفاوت شیوع MS در جنس در مدلهای حیوانی بخاطر استفاده از سم سیاه سرفه و سایر ادجوانتها می باشد. در واقع سم سیاه سرفه منجر به تکامل سلولهای عرضه کننده انتی ژن مانند دندریتیک سلها و ماکروفاژ از طریق TLR4 می شود و منجر به شکست آنرژی2 سلولهای T نسبت به پپتیدهای میلینی از طریق تهی کردن جعیت سلولهای طحالی FOXP3+، T reg CD4+ و تکثیر سلولهای اجرایی (Th1،Th2،Th17) می شود و بطور کل باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی می شود. مدارک ازمایشگاهی، بالینی و MRI نشاندهنده ارتباط بین هورمونهای جنسی از جمله استرادیول، تستسترون و پروژسترون با MS می باشد[45]. البته مکانیسمی که هورمونهای جنسی در ان دخیل هستند شناخته نشده است اما احتمالا اثر تحریکی استروژن بر روی ترشح سایتوکاینهای التهابی و اثر معکوس ان بوسیله اندروژن یکی از مکانیسمهای احتمالی است[5].
تغذیه و MS
تاکنون ارتباط تغذیه با MS بصورت جدی مورد مطالعه قرار نگرفته است هرچند مطالعات نشاندهنده این است که تعداد زیادی از این بیماران از تغذیه نامناسب3 رنج می برند. در بیماران MS تغذیه نامناسب همراه با نقص در سیستم ایمنی است و بر روی عملکردهای مغزی نیز تاثیر می گذارد. چندین ترکیب تغذیه ای بعنوان درمان احتمالی برای بیمارانMS بررسی شده اند و عمدتا شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D هستند اگرچه نقش انها در درمان هنوز تایید نشده است. اثر مفید ویتامین D بخاطر نقش مفید ان در تنظیم سیستم ایمنی یا سیستم عصبی است. ویتامین D تولید میلین را بوسیله الیگودندروسیت تنظیم می کند. همچنین تنظیم کننده سایر فرایندهای عصبی نیز می باشد. بطور کلی بیماریهای اتوایمیون بی نهایت به در دسترس بودن ویتامین D حساس هستند. هر چه سطح سرمی ویتامین D بالاتر باشد شانس ابتلا به MS کاهش می یابد البته این مطالعات در مورد سفید پوستان صادق است و در مورد سیاه پوستان چنین ارتباطی مشاهده نشده است. رژیم های غذایی محتوی گلوتن4 و شیر در مناطقی که شیوع بالاتر MS وجود دارد بیشتر شایع است. حالت تغذیه ای و عادات غذایی در بیماران MS به درستی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رژیم غذایی در 5 دهه گذشته بعنوان یک فاکتور احتمالی برای MS بررسی شده است. در تعداد زیادی از بیماران MS انواعی از تغذیه نامناسب شامل از دست دادن وزن بدن، کاشکسی و چاقی مشاهده شد که نشاندهنده نیاز به وجود یک رژیم غذایی مناسب برای بیماران MS است. چندین ترکیب غذایی برای درمان MS پیشنهاد داده شده است که از جمله شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D می باشد البته نقش انها در درمان تایید نشده است و در این زمینه نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[15]. اگرچه مزیت رژیمهای غذایی مختلف ثابت نشده است چندین مطالعه اپیدمیولوژیکی، تجربی و بالینی نشاندهنده اثر فاکتورهای غذایی بر شیوع بیماری و زمینه بیماری MS هستند. رژیم غذایی نیز به عنوان یک فاکتور برای شیوع MS در نظر گرفته می شود اگرچه تاکنون مدرکی دال بر تایید این بدست نیامده است. در مطالعه انجام شده توسط Swank شیوع کمتری از MS در افرادیکه کنار ساحل زندگی می کردند در مقایسه با انهایئکه دور از دریا زندگی می کردند مشاهده شد و دلیل احتمالی ان مصرف بیشتر ماهی توسط این گروه و همچنین مصرف کمتر اسیدهای چرب اشباع حیوانی توسط این گروه می باشد. مطالعاتAlter نیز موید این مطلب است که دریافت چربی حیوانی همراه با شیوع بیشتر MS می باشد. Butcher همراهی بین مصرف شیر و شیوع MS را مطالعه کرد و افزایش شیوع MS در ژاپن در بین سالهای 1969-1950 را مربوط به افزایش مصرف شیر در این سالها دانست. مطالعات انجام شده درایالت متحده امریکا (USA) نیز نشاندهنده این است که مصرف گوشت، محصولات لبنی و پایین بودن نسبی دما بطور غیر وابسته به یکدیگر همراه با افزایش شیوع MS در این مناطق است. همچنین دریافت بالای چربی حیوانی و عرض جغرافیایی(فاصله گرفتن از خط استوا) همراه با افزایش شیوع MS می باشد. بطورکلی مطالعات اپیدمیولوژی برپایه جمعیت نشاندهنده همراهی شیوع MS و دریافت اسید چرب اشباع از منشا حیوانی است. هرچند این مطالعات توسط مطالعات مورد- کنترل در جمیعت ها تائید نشد. علاوه بر این مطالعات ازمایشگاهی و بررسی های تئوری دلالت بر مفید بودن اسیدهای چرب غیر اشباع دارند. برای پیشگیری از MS بهتر است از چربیهای غیر اشباع گیاهی و مصرف 3-2 بار غذاهای دریایی در هفته استفاده شود. بطور کلی MS یک اختلال متابولیک نیست و هیچ اثر مفیدی از رژیم های غذایی تاکنون بدست نیامده است. بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک دارند که نقش عمده ای در بیماریهای اتوایمیون ایفاء می کند. بنابراین تنظیم و هموستاز سایتوکاینها برای کنترل یا گسترش بیماری بسیار مهم است. التهاب و عفونتها منجر به از دست دادن این هموستاز شده و بیماری را القاء می کنند. میکروگلیا فعال شده مقیم CNS نیز در فرایند تخریب نورون از طریق ازادسازی واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن، امینهای فعال کننده عروق، پروتئازها و سایتوکاینهای پیش التهابی شرکت می کند و TNF-α تولید شده توسط میکروگلیا از طریق اپوپتوز منجر به مرگ نورونها میشود[2].
ترمیم سلولهای دمیلینه شده
خصوصیات عمده ضایعات MS حضور سلولهای پیش ساز الیگودندروسیت NG2+ و PLP+در این ضایعات می باشد. دوباره میلینه شدن با واسطه الیگودندروسیت بستگی به فاکتور نسخه برداری Olig-1 دارد. سیگنالهای التهابی مشتق از لنفوسیتها و ماکروفاژها نیز در دوباره میلینه شدن نقش دارند مثلا IL-1β از طریق تحریک تولید IGF-1 توسط استروسیتها در تشکیل دوباره میلین نقش دارند همینطور فاکتورهای رشد مترشحه از ماکروفاژها ومنوسیتها مثل PDGF وFGF-2 منجر به گسترش سلولهای پیشساز الیگودندروسیتها می شوند[2].
درمان MS
درمان در فاز عود- بهبود که بوسیله بدتر شدن علائم بالینی، التهاب و تشکیل پلاک در مغز و طناب نخاعی که بوسیله MRI مشخص می شود موثر است. فاکتورهای تبدیل کننده فاز عود- بهبود به فاز پیشرونده مقاوم به درمان شناخته نشده است اما احتمالا تخریب غیرقابل برگشت اکسون و کاهش ظرفیت CNS برای تشکیل غلاف میلین در این مورد بی تاثیر نیست. البته تاکنون درمانی برای MS وجود ندارد و درمانهای کنونی درمانهای تسکینی هستند و علائم فاز عود بیماری را بهبود میدهند. این داروها شامل داروهای ایمنومدولاتوری و ضد التهاب هستند و تاثیر انها نیز بر تمام بیماران یکسان نیست و بر روی پیشرفت بیماری نیز تاثیری ندارد[17،12].
IFN-β
IFN-β عضو خانواده اینترفرون نوع یک می باشد و فرم نوترکیب ان برای کنترل علائم MS عود- بهبود استفاده می شود.IFN-β از مکانیسمهای گوناگونی برای کاهش علائم بیماری استفاده می کند شامل انتاگونیست ƳIFN- ، تغییر بیان پروفایل سایتوکاینی، تعدیل مسیر اپوپتوز و جلوگیری از مهاجرت سلولهای ایمنی از خلال اندوتلیال بوسیله مهار کردن MMP9 و بدین طریق علائم عود بیماری را کاهش می دهد. همچنین سرعت پیشرفت بیماری را کاهش می دهد. مطالعات انجام شده با استفاده از تکنیک MRI نشاندهنده کاهش تعداد ضایعات در ماده سفید مغز پس از استفاده از β IFN-می باشد. اما درمان با IFN-β نیز یکسری معایب دارد از جمله اینکه همه بیماران به این دارو پاسخ نمی دهند و عوارض جانبی ان عبارت از تاثیر بر روی تستهای ازمایشگاهی بصورت گذرا، اختلات قاعدگی، واکنش پوستی و افزایش تشنج است. علاوه بر این نقش این دارو بر پیشرفت بیماری هنوز مشخص نشده است[2].
Glatirmer acetat
پلیمری که از نظر توالی مشابه MBP است و بر روی الگوی بیان سایتوکاینی تاثیر می گذارد. همچنین شکافهای MHC را پر کرده و اجازه ارائه انتی ژن خودی را به سلولهای T نمی دهد و بدین طریق منجر به سرکوب سلولهای ایمنی می شود. همچنین سلولهای T reg را در CNS افزایش داده و بدین طریق باعث حفظ تحمل به انتی ژنهای خودی می گردد.
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی
گلکوکورتیکوئید نیز مهار کننده عرضه انتی ژن به سلولهای T هستند. سایر تعدیل کننده های ایمنی عبارت از القاء پاسخ Th2، تخلیه سلولهای TبوسیلهAnti-CD52 ،Anti-CTLRVβ ، مسدود کردن مولکولهای اتصال سلولی مثل داروی Natalizumab که انتی بادی منوکلونال انسانی شده بر علیه α4 اینتگرین VLA4(α4β1) می باشد. همچنین تجویز انتی بادیهای تخلیه کننده سلولهای B بصورت سیستمیک مثل Anti- CD20 با نام تجاری Rituximab که باعث تخلیه گذرای سلولهای B بالغ و PreB می شود اما بر روی پلاسماسلها تاثیری ندارد. تخلیه سلولهایB با کاهش تولید انتی بادی و کاهش فعال شدن ماکروفاژها و سلولهای T همراه است. Rituximab به CD20 بر روی سطح سلول B متصل شده و باعث لیز سلولی از طریق سیتوتوکسیسیتی وابسته به کمپلمان و انتی بادی می شود و همینطور اپوپتوز را در سلول B القا می کند[19،17،2].
مدل حیوانی MS
در سال 1930 EAE2 بعنوان یک مدل حیوانی برای MS پیشنهاد داده شد. EAE بیماری اتوایمیون ازمایشگاهی تجربی انسفالومیلیت است و یک ابزار بسیار کارا برای مطالعه وقایع نورولوژیکی است که در حین MS رخ می دهد. EAE را در گونه های حیوانی مختلف شامل دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].
فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.
2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.
3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.
4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.
5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.
دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].
فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.
2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.
3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.
4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.
5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.
6) Frohman E, Racke M, Raine C. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. The new england journal o f medicine. 2006; 354: 942-55.
7) Steinman L. Multiple sclerosis: a two-stage disease. Nature Publishing Group. 2001; 2: 762-764.
8) Budingen H, Tanuma N, Villoslada P, Ouallet J, Hauser S. Immune Responses Against the Myelin/Oligodendrocyte Glycoprotein in Experimental Autoimmune Demyelination. Journal of Clinical Immunolog.2001; Vol. 21, No. 3: 155-170.
9) G Pérez-Nievas B, García-Bueno B, LM Madrigal J, C Leza J. Chronic immobilisation stress ameliorates clinical score and neuroinflammation in a MOG-induced EAE in Dark Agouti rats: mechanisms implicated. Journal of Neuroinflammation. 2010; 7: 60-73.
10)Nicot A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front Biosci. 2009 ; 14: 4477–4515.
11) Henderson A, Barnett M, Parratt J, Prineas J. Multiple Sclerosis,Distribution of Inflammatory Cells in Newly
Forming Lesions. Annals of Neurology. 2009; Vol 66, No 6: 739-753.
12) El-Etr M, Ghoumari A, Sitruk-Ware R, Schumacher M. Hormonal influences in multiple sclerosis: New therapeutic benefits for steroids. doi:10.1016/j.maturitas.2010.09.014.
13) The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. A Second Major HistocompatibilityComplex Susceptibility Locus for Multiple Sclerosis. Annual Neurology. 2007; 61: 228–236.
14)Schwarz S, Leweling H. Multiple sclerosis and nutrition. Multiple Sclerosis. 2005; 11: 24-32.
15)Habek M, Hojsak I, Brinar V. Nutrition in Multiple Sclerosis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2010; 112: 616-620.
16) Won Jung H, Yoon C, Moo Park K, Soo Han H, Park Y. Hexane fraction of Zingiberis Rhizoma Crudus extract inhibits the production of nitric oxide and proinflammatory cytokines in LPS-stimulated BV2 microglial cells via the NF-kappaB pathway. Food and Chemical Toxicology. 2009; 47: 1190–1197.
17) Zhang R, Tian A, Shi X, Yu H, Chen L. Downregulation of IL-17 and IFN-γ in the optic nerve by β-elemene in Experimental autoimmune encephalomyelitis. International Immunopharmacology. 2010; 10: 738–743.
18)Sonobe Y, Jin S, Wang J, Kawanokuchi J, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A. Chronological changes of CD4+ and CD8+ T cell subsets in the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, a Mouse model of Multiple Sclerosis. Tohoku Journal Experince Medicine. 2007; 213: 329-339.
19) Oh S, Cudric C, Ito T, Rus H. B-cells and humoral immunity in multiple sclerosis Implications for therapy. Immunology Research. 2008; 40: 224–234.
20) Ingram G, Hakobyan S. Robertson N, Morgan B. Complement in multiple sclerosis: its role in disease and potential as a biomarker. Clinical and Experimental Immunology. 2008; 10: 128-139.
21) Morandi B, Bramanti P, Bonaccorsi I, Montalto F,
Oliveri D. Role of natural killer cells in the pathogenesis and
progression of multiple sclerosis. Pharmacological Research. 2008; 57: 1–5.
22) Lu¨nemann J, Mu¨nz C. Do natural killer cells accelerate or prevent autoimmunity in multiple sclerosis?. Brain. 2008; 131: 1681-1683.
23) Li J, Gran B, Zhang G, Rostami A, Kamoun M. IL-27 subunits and its receptor (WSX-1) mRNAs are markedly
up-regulated in inflammatory cells in the CNS during
experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of the Neurological Sciences. 2005; 232: 3 – 9.
24) Facchinetti F, Dawson V, Dawson1 T. Free Radicals as Mediators of Neuronal Injury. Cellular and Molecular Neurobiology. 1998; Vol 18, No.6: 667-682.
25) Lu F, Selak M, O’Connor J, Croul S, Lorenzana C, Butunoi C. Oxidative damage to mitochondrial DNA and activity of mitochondrial enzymes in chronic active lesions of multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 2000; 177: 95–103.
26) Ajith T. Ameliorating reactive oxygen species-induced in vitro lipid peroxidation in brain, liver, mitochondria and DNA damage by zingiber officinale roscoe. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2010; 25: 67-73.
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن
شیوع این بیماری در خانمها بیشتر و پیش اگهی ان نیز بهتر است. خانمها بیشتر به نوع RRMS مبتلا می شوند در حالیکه جنس مذکر بیشتر به نوع پیشرونده مبتلا می شود که پیش اگهی ضعیفی دارد. مطالعات اپیدمیولوژی در دهه اخیر نشاندهنده افزایش شیوع MS به نسبت 4:1 در خانمها نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل نسبت به اقایان بخصوص در کشورهای شمالی است. دلیل این تفاوت بین دو جنس مشخص نیست و مطالعات بیشتری باید برای شناسایی فاکتورهای محیطی مستعد کننده یا عادتهای معمول برای این افزایش حساسیت در خانمها صورت بگیرد. البته دلائل مختلفی از جمله اثر کروموزوم های جنسی، اثرهورمونهای استروئیدی بر روی سیستم ایمنی، سد خونی- مغزی و سلولهای پارانشیم CNS در این امر دخیل می باشد. علاوه بر این سیستم عصبی بین دو جنس از نظر اناتومی، فیزیولوژی و پاسخ هورمونی نیز متفاوت می باشد[10]. مطالعات نشاندهنده این است که غلاف میلین در جوندگان نر ضخیم تر و همچنین بیان پروتئینی انها بیشتر و چگالی بالاتری دارند در حالیکه در جنس ماده الیگودندروسیتها سرعت باز چرخش بیشتری دارد و دوباره میلینه شدن در انها نسبت به جنس نر کارایی بیشتری دارد[12]. همچنین مغز ماده ها محتوی ماده سفید2 کمتری است. چگالی الیگودندروسیت ها در Corpus callosum، Fornix و طناب نخاعی جوندگان نر %40-20 بیشتر از ماده ها است و این تفاوتهای اناتومیکی منجر به حساس شدن بیشتر مغز جنس ماده به دمیلیناسیون و MS می شود. تفاوت جنسی در محور ادرنال- هیپوفیز- هیپوتالاموس(HPA) نیز وجود دارد. پاسخ HPA به استرسهای فیزیولوژیکی در جنس نر نسبت به ماده بیشتر است. استرس و HPA از طریق ازاد کردن کاتکول امین و گلکوکورتیکوئیدها بر روی عملکردهای مختلف سیستم ایمنی شامل عرضه انتی ژن، تکثیر، تردد لکوسیتها، ترشح سایتوکاین و انتی بادی تاثیر می گذارد بنابراین این فرض وجود دارد که حساسیت به بیماریهای اتوایمیون ممکن است به پاسخ نامناسب محور HPA مربوط باشد. اطلاعات نشاندهنده این است که استرس باعث بدتر شدن بیماری MS می گردد. تفاوت جنسی در پاسخ به استرس مزمن ممکن است باعث بیشتر مبتلا شدن خانمها به MS گردد البته تاکنون دلیل قطعی برایش بدست نیامده است. سیستم ایمنی نیز ازجنسیت بسیار تاثیرپذیر است و هورمونهای استروئیدی جنسی بطور دائم تکامل الگوی گنجینه سلولهای T را تغییر میدهند. بعنوان مثال بوسیله تغییر دادن بیان گیرنده گلکوکورتیکوئید بر روی سلولهای تیموسی که مستقیما باعث بلوغ و تمایز سلولهای T می شود. درواقع سیستم ایمنی جنس نر و ماده نه تنها از نظر اناتومی و سیتولوژی(اندازه تیموس و سطح ایمنوگلوبولینها) با یکدیگر تفاوت دارد بلکه پاسخ انها نیز با یکدیگر متفاوت است. برای مثال جنس ماده در بعضی مدلهای حیوانی مقاومت بیشتری برای القا تحمل نشان میدهد و تومور الوگرافت را با شدت بیشتری پس می زند و سایتوتوکسیسیتی کمتری با واسطه انتی بادی و NK دارد. چندین ژن ایمنی نیز تحت تاثیر جنس و هورمونهای جنسی هستند. مطالعات ژنتیکی انجام شده بر روی جوندگان نشاندهنده چندین ژن غیر MHC از جمله ƳIFN- ، TAC1 و ژن کموکاین بتا است که جنسیت بر روی انها تاثیر دارد. اطلاعات اخیر نشاندهنده تحت کنترل بودن تکامل T reg توسط دایمورفیسم3 جنسی است. اثر هورمونهای جنسی بر روی پروفایل سایتوکاینی سلولهای Tو عملکرد T reg تا حدودی توضیح دهنده اثر انها بر روی ابتلا به MS و EAE می باشد. باید در نظر داشت که عدم تفاوت شیوع MS در جنس در مدلهای حیوانی بخاطر استفاده از سم سیاه سرفه و سایر ادجوانتها می باشد. در واقع سم سیاه سرفه منجر به تکامل سلولهای عرضه کننده انتی ژن مانند دندریتیک سلها و ماکروفاژ از طریق TLR4 می شود و منجر به شکست آنرژی2 سلولهای T نسبت به پپتیدهای میلینی از طریق تهی کردن جعیت سلولهای طحالی FOXP3+، T reg CD4+ و تکثیر سلولهای اجرایی (Th1،Th2،Th17) می شود و بطور کل باعث بر هم خوردن هموستاز ایمنی می شود. مدارک ازمایشگاهی، بالینی و MRI نشاندهنده ارتباط بین هورمونهای جنسی از جمله استرادیول، تستسترون و پروژسترون با MS می باشد[45]. البته مکانیسمی که هورمونهای جنسی در ان دخیل هستند شناخته نشده است اما احتمالا اثر تحریکی استروژن بر روی ترشح سایتوکاینهای التهابی و اثر معکوس ان بوسیله اندروژن یکی از مکانیسمهای احتمالی است[5].
تغذیه و MS
تاکنون ارتباط تغذیه با MS بصورت جدی مورد مطالعه قرار نگرفته است هرچند مطالعات نشاندهنده این است که تعداد زیادی از این بیماران از تغذیه نامناسب3 رنج می برند. در بیماران MS تغذیه نامناسب همراه با نقص در سیستم ایمنی است و بر روی عملکردهای مغزی نیز تاثیر می گذارد. چندین ترکیب تغذیه ای بعنوان درمان احتمالی برای بیمارانMS بررسی شده اند و عمدتا شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D هستند اگرچه نقش انها در درمان هنوز تایید نشده است. اثر مفید ویتامین D بخاطر نقش مفید ان در تنظیم سیستم ایمنی یا سیستم عصبی است. ویتامین D تولید میلین را بوسیله الیگودندروسیت تنظیم می کند. همچنین تنظیم کننده سایر فرایندهای عصبی نیز می باشد. بطور کلی بیماریهای اتوایمیون بی نهایت به در دسترس بودن ویتامین D حساس هستند. هر چه سطح سرمی ویتامین D بالاتر باشد شانس ابتلا به MS کاهش می یابد البته این مطالعات در مورد سفید پوستان صادق است و در مورد سیاه پوستان چنین ارتباطی مشاهده نشده است. رژیم های غذایی محتوی گلوتن4 و شیر در مناطقی که شیوع بالاتر MS وجود دارد بیشتر شایع است. حالت تغذیه ای و عادات غذایی در بیماران MS به درستی مورد مطالعه قرار نگرفته است. رژیم غذایی در 5 دهه گذشته بعنوان یک فاکتور احتمالی برای MS بررسی شده است. در تعداد زیادی از بیماران MS انواعی از تغذیه نامناسب شامل از دست دادن وزن بدن، کاشکسی و چاقی مشاهده شد که نشاندهنده نیاز به وجود یک رژیم غذایی مناسب برای بیماران MS است. چندین ترکیب غذایی برای درمان MS پیشنهاد داده شده است که از جمله شامل اسیدهای چرب غیر اشباع و ویتامین D می باشد البته نقش انها در درمان تایید نشده است و در این زمینه نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[15]. اگرچه مزیت رژیمهای غذایی مختلف ثابت نشده است چندین مطالعه اپیدمیولوژیکی، تجربی و بالینی نشاندهنده اثر فاکتورهای غذایی بر شیوع بیماری و زمینه بیماری MS هستند. رژیم غذایی نیز به عنوان یک فاکتور برای شیوع MS در نظر گرفته می شود اگرچه تاکنون مدرکی دال بر تایید این بدست نیامده است. در مطالعه انجام شده توسط Swank شیوع کمتری از MS در افرادیکه کنار ساحل زندگی می کردند در مقایسه با انهایئکه دور از دریا زندگی می کردند مشاهده شد و دلیل احتمالی ان مصرف بیشتر ماهی توسط این گروه و همچنین مصرف کمتر اسیدهای چرب اشباع حیوانی توسط این گروه می باشد. مطالعاتAlter نیز موید این مطلب است که دریافت چربی حیوانی همراه با شیوع بیشتر MS می باشد. Butcher همراهی بین مصرف شیر و شیوع MS را مطالعه کرد و افزایش شیوع MS در ژاپن در بین سالهای 1969-1950 را مربوط به افزایش مصرف شیر در این سالها دانست. مطالعات انجام شده درایالت متحده امریکا (USA) نیز نشاندهنده این است که مصرف گوشت، محصولات لبنی و پایین بودن نسبی دما بطور غیر وابسته به یکدیگر همراه با افزایش شیوع MS در این مناطق است. همچنین دریافت بالای چربی حیوانی و عرض جغرافیایی(فاصله گرفتن از خط استوا) همراه با افزایش شیوع MS می باشد. بطورکلی مطالعات اپیدمیولوژی برپایه جمعیت نشاندهنده همراهی شیوع MS و دریافت اسید چرب اشباع از منشا حیوانی است. هرچند این مطالعات توسط مطالعات مورد- کنترل در جمیعت ها تائید نشد. علاوه بر این مطالعات ازمایشگاهی و بررسی های تئوری دلالت بر مفید بودن اسیدهای چرب غیر اشباع دارند. برای پیشگیری از MS بهتر است از چربیهای غیر اشباع گیاهی و مصرف 3-2 بار غذاهای دریایی در هفته استفاده شود. بطور کلی MS یک اختلال متابولیک نیست و هیچ اثر مفیدی از رژیم های غذایی تاکنون بدست نیامده است. بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک بنابراین یک رژیم غذایی متعادل که شامل همه مواد غذایی باشد برای این بیماران مناسب است. تغذیه نامناسب، از دست دادن وزن، چاقی و کمبود ویتامینها منجر به بدتر شدن علائم بالینی می گردد. ارتباط احتمالی بین MS و تغذیه بخوبی بررسی نشده است و نیاز به تحقیقات بیشتری دارد[14].
تخریب نورونها
مطالعات اولیه صورت گرفته بر روی MS دمیلینه شدن را یک واقعه کلیدی قلمداد می کردند که منجر به از دست دادن اکسون و انتقال پیام عصبی می گردد و تجمع این ضایعات منجر به ناتوانی پیشرونده و غیر قابل برگشت در سیستم عصبی می گردد. مکانیسمی که در طی ان به اکسون اسیب وارد می شود هنوز شناخته نشده است و حتی پیش شرط بودن دمیلینه شدن در این مورد ثابت نشده است اما مطالعات نشان دادند که دمیلینه شدن باعث کاهش توزیع مجدد کانال یونی، ناپایداری پتانسیل غشا اکسون، کاهش تحریک پذیری و در نهایت نیز منجر به مختل شدن انتقال پیام عصبی می گردد. بعضی از مطالعات نقش سلولهای التهابی مقیم ومهاجر ومحصولات تولید شده از انها را در اسیب اکسون نشان دادند این سلولها عمدتا عبارت از سلولهای میکروگلیا، ماکروفاژ و سلولهای CTL هستند. در واقع اکسونها و دندریتها MHC-I را بر سطح خود بیان می کنند و باعث حساس شدن انها به CTL می شوند همچنین انتی بادیها و کمپلمان نیز در اسیب اکسونی مشارکت دارند. مطالعات همچنین نشاندهنده نقش نورونها در کنترل عملکرد سلولهای T التهابی هستند. تعامل نورون با سلولهای T منجر به تمایز موضعی انها می شود و این سلولها CTLA-4،FOXP3 ،CD15 ، TGF-B را در سطح خود بیان می کنند که تکثیرسلولهای Th انسفالیتوژنیک رادر EAE سرکوب می کنند.TGF-β یک فاکتور مهم برای تمایز سلولهای T reg می باشد و تعامل سلولهای Th انسفالیتوژنیک با نورونها در حضور این فاکتور باعث تبدیل سلولهای Th انسفالیتوژنیک به T reg می شود. IL-6 تولید FOXP3 القاء شده توسط TGF-β را در T reg مهار می کند اما این دو سایتوکاین با یکدیگر اثر سینرژیسمی در تمایز Th17 پاتوژنیک دارند که نقش عمده ای در بیماریهای اتوایمیون ایفاء می کند. بنابراین تنظیم و هموستاز سایتوکاینها برای کنترل یا گسترش بیماری بسیار مهم است. التهاب و عفونتها منجر به از دست دادن این هموستاز شده و بیماری را القاء می کنند. میکروگلیا فعال شده مقیم CNS نیز در فرایند تخریب نورون از طریق ازادسازی واسطه های فعال اکسیژن و نیتروژن، امینهای فعال کننده عروق، پروتئازها و سایتوکاینهای پیش التهابی شرکت می کند و TNF-α تولید شده توسط میکروگلیا از طریق اپوپتوز منجر به مرگ نورونها میشود[2].
ترمیم سلولهای دمیلینه شده
خصوصیات عمده ضایعات MS حضور سلولهای پیش ساز الیگودندروسیت NG2+ و PLP+در این ضایعات می باشد. دوباره میلینه شدن با واسطه الیگودندروسیت بستگی به فاکتور نسخه برداری Olig-1 دارد. سیگنالهای التهابی مشتق از لنفوسیتها و ماکروفاژها نیز در دوباره میلینه شدن نقش دارند مثلا IL-1β از طریق تحریک تولید IGF-1 توسط استروسیتها در تشکیل دوباره میلین نقش دارند همینطور فاکتورهای رشد مترشحه از ماکروفاژها ومنوسیتها مثل PDGF وFGF-2 منجر به گسترش سلولهای پیشساز الیگودندروسیتها می شوند[2].
درمان MS
درمان در فاز عود- بهبود که بوسیله بدتر شدن علائم بالینی، التهاب و تشکیل پلاک در مغز و طناب نخاعی که بوسیله MRI مشخص می شود موثر است. فاکتورهای تبدیل کننده فاز عود- بهبود به فاز پیشرونده مقاوم به درمان شناخته نشده است اما احتمالا تخریب غیرقابل برگشت اکسون و کاهش ظرفیت CNS برای تشکیل غلاف میلین در این مورد بی تاثیر نیست. البته تاکنون درمانی برای MS وجود ندارد و درمانهای کنونی درمانهای تسکینی هستند و علائم فاز عود بیماری را بهبود میدهند. این داروها شامل داروهای ایمنومدولاتوری و ضد التهاب هستند و تاثیر انها نیز بر تمام بیماران یکسان نیست و بر روی پیشرفت بیماری نیز تاثیری ندارد[17،12].
IFN-β
IFN-β عضو خانواده اینترفرون نوع یک می باشد و فرم نوترکیب ان برای کنترل علائم MS عود- بهبود استفاده می شود.IFN-β از مکانیسمهای گوناگونی برای کاهش علائم بیماری استفاده می کند شامل انتاگونیست ƳIFN- ، تغییر بیان پروفایل سایتوکاینی، تعدیل مسیر اپوپتوز و جلوگیری از مهاجرت سلولهای ایمنی از خلال اندوتلیال بوسیله مهار کردن MMP9 و بدین طریق علائم عود بیماری را کاهش می دهد. همچنین سرعت پیشرفت بیماری را کاهش می دهد. مطالعات انجام شده با استفاده از تکنیک MRI نشاندهنده کاهش تعداد ضایعات در ماده سفید مغز پس از استفاده از β IFN-می باشد. اما درمان با IFN-β نیز یکسری معایب دارد از جمله اینکه همه بیماران به این دارو پاسخ نمی دهند و عوارض جانبی ان عبارت از تاثیر بر روی تستهای ازمایشگاهی بصورت گذرا، اختلات قاعدگی، واکنش پوستی و افزایش تشنج است. علاوه بر این نقش این دارو بر پیشرفت بیماری هنوز مشخص نشده است[2].
Glatirmer acetat
پلیمری که از نظر توالی مشابه MBP است و بر روی الگوی بیان سایتوکاینی تاثیر می گذارد. همچنین شکافهای MHC را پر کرده و اجازه ارائه انتی ژن خودی را به سلولهای T نمی دهد و بدین طریق منجر به سرکوب سلولهای ایمنی می شود. همچنین سلولهای T reg را در CNS افزایش داده و بدین طریق باعث حفظ تحمل به انتی ژنهای خودی می گردد.
سایر تعدیل کننده های سیستم ایمنی
گلکوکورتیکوئید نیز مهار کننده عرضه انتی ژن به سلولهای T هستند. سایر تعدیل کننده های ایمنی عبارت از القاء پاسخ Th2، تخلیه سلولهای TبوسیلهAnti-CD52 ،Anti-CTLRVβ ، مسدود کردن مولکولهای اتصال سلولی مثل داروی Natalizumab که انتی بادی منوکلونال انسانی شده بر علیه α4 اینتگرین VLA4(α4β1) می باشد. همچنین تجویز انتی بادیهای تخلیه کننده سلولهای B بصورت سیستمیک مثل Anti- CD20 با نام تجاری Rituximab که باعث تخلیه گذرای سلولهای B بالغ و PreB می شود اما بر روی پلاسماسلها تاثیری ندارد. تخلیه سلولهایB با کاهش تولید انتی بادی و کاهش فعال شدن ماکروفاژها و سلولهای T همراه است. Rituximab به CD20 بر روی سطح سلول B متصل شده و باعث لیز سلولی از طریق سیتوتوکسیسیتی وابسته به کمپلمان و انتی بادی می شود و همینطور اپوپتوز را در سلول B القا می کند[19،17،2].
مدل حیوانی MS
در سال 1930 EAE2 بعنوان یک مدل حیوانی برای MS پیشنهاد داده شد. EAE بیماری اتوایمیون ازمایشگاهی تجربی انسفالومیلیت است و یک ابزار بسیار کارا برای مطالعه وقایع نورولوژیکی است که در حین MS رخ می دهد. EAE را در گونه های حیوانی مختلف شامل دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].
فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.
2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.
3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.
4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.
5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.
دمیلیناسیون بسته به روش القا EAE و گونه مورد استفاده می شود. مدلهای مختلف القا EAE منجر به درک بهتر فازهای مختلف بیماری می شود. اطلاعات بدست امده از EAE مشابه سایر مدلهای حیوانی ناقص است و بازتاب صحیح موقیعت انسانی نیست[20]. EAE تک فازی القا شده در موش نژاد C57BL/6 توسط MOG بیشتر مشابه دمیلیناسیون MS در ا نسان است[21].
فهرست منابع و ماخذ
1) Prinz M, Garbe F, Schmidt H, Mildner A, Gutcher I.Innate immunity mediated by TLR9 modulates pathogenicity in an animal model of multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation. 2006;116: 456–464.
2) Stephen L, Hause R, Jorge R, Oksenber. The Neurobiology ofMultipleSclerosis:Genes,Inflammation,and Neurodegeneration. Neuron. 2006; 52: 61–76.
3) Gilgun-Sherki Y, Melamed E, Offen D. The role of effective antioxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis:The need fooxidant therapy. J Neurol. 2004; 251 : 261–268.
4) Zuvich R, McCauley J, Pericak-Vance M, Haines J. Genetics and pathogenesis of multiple sclerosis. Seminars in Immunology. 209; 21: 328–333.
5) Sospedra M, Martin R. Immunology of multiple sclerosis. Annual Review of Immunology. 2005; 23: 683–747.
6) Frohman E, Racke M, Raine C. Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. The new england journal o f medicine. 2006; 354: 942-55.
7) Steinman L. Multiple sclerosis: a two-stage disease. Nature Publishing Group. 2001; 2: 762-764.
8) Budingen H, Tanuma N, Villoslada P, Ouallet J, Hauser S. Immune Responses Against the Myelin/Oligodendrocyte Glycoprotein in Experimental Autoimmune Demyelination. Journal of Clinical Immunolog.2001; Vol. 21, No. 3: 155-170.
9) G Pérez-Nievas B, García-Bueno B, LM Madrigal J, C Leza J. Chronic immobilisation stress ameliorates clinical score and neuroinflammation in a MOG-induced EAE in Dark Agouti rats: mechanisms implicated. Journal of Neuroinflammation. 2010; 7: 60-73.
10)Nicot A. Gender and sex hormones in multiple sclerosis pathology and therapy. Front Biosci. 2009 ; 14: 4477–4515.
11) Henderson A, Barnett M, Parratt J, Prineas J. Multiple Sclerosis,Distribution of Inflammatory Cells in Newly
Forming Lesions. Annals of Neurology. 2009; Vol 66, No 6: 739-753.
12) El-Etr M, Ghoumari A, Sitruk-Ware R, Schumacher M. Hormonal influences in multiple sclerosis: New therapeutic benefits for steroids. doi:10.1016/j.maturitas.2010.09.014.
13) The International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. A Second Major HistocompatibilityComplex Susceptibility Locus for Multiple Sclerosis. Annual Neurology. 2007; 61: 228–236.
14)Schwarz S, Leweling H. Multiple sclerosis and nutrition. Multiple Sclerosis. 2005; 11: 24-32.
15)Habek M, Hojsak I, Brinar V. Nutrition in Multiple Sclerosis. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2010; 112: 616-620.
16) Won Jung H, Yoon C, Moo Park K, Soo Han H, Park Y. Hexane fraction of Zingiberis Rhizoma Crudus extract inhibits the production of nitric oxide and proinflammatory cytokines in LPS-stimulated BV2 microglial cells via the NF-kappaB pathway. Food and Chemical Toxicology. 2009; 47: 1190–1197.
17) Zhang R, Tian A, Shi X, Yu H, Chen L. Downregulation of IL-17 and IFN-γ in the optic nerve by β-elemene in Experimental autoimmune encephalomyelitis. International Immunopharmacology. 2010; 10: 738–743.
18)Sonobe Y, Jin S, Wang J, Kawanokuchi J, Takeuchi H, Mizuno T, Suzumura A. Chronological changes of CD4+ and CD8+ T cell subsets in the Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, a Mouse model of Multiple Sclerosis. Tohoku Journal Experince Medicine. 2007; 213: 329-339.
19) Oh S, Cudric C, Ito T, Rus H. B-cells and humoral immunity in multiple sclerosis Implications for therapy. Immunology Research. 2008; 40: 224–234.
20) Ingram G, Hakobyan S. Robertson N, Morgan B. Complement in multiple sclerosis: its role in disease and potential as a biomarker. Clinical and Experimental Immunology. 2008; 10: 128-139.
21) Morandi B, Bramanti P, Bonaccorsi I, Montalto F,
Oliveri D. Role of natural killer cells in the pathogenesis and
progression of multiple sclerosis. Pharmacological Research. 2008; 57: 1–5.
22) Lu¨nemann J, Mu¨nz C. Do natural killer cells accelerate or prevent autoimmunity in multiple sclerosis?. Brain. 2008; 131: 1681-1683.
23) Li J, Gran B, Zhang G, Rostami A, Kamoun M. IL-27 subunits and its receptor (WSX-1) mRNAs are markedly
up-regulated in inflammatory cells in the CNS during
experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of the Neurological Sciences. 2005; 232: 3 – 9.
24) Facchinetti F, Dawson V, Dawson1 T. Free Radicals as Mediators of Neuronal Injury. Cellular and Molecular Neurobiology. 1998; Vol 18, No.6: 667-682.
25) Lu F, Selak M, O’Connor J, Croul S, Lorenzana C, Butunoi C. Oxidative damage to mitochondrial DNA and activity of mitochondrial enzymes in chronic active lesions of multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 2000; 177: 95–103.
26) Ajith T. Ameliorating reactive oxygen species-induced in vitro lipid peroxidation in brain, liver, mitochondria and DNA damage by zingiber officinale roscoe. Indian Journal of Clinical Biochemistry. 2010; 25: 67-73.
تمامی حقوق این تحقیق متعلق به سایت ام اس سنتر میباشد. ذکر نام بدون درج منبع ممنوع است.
با تشکر فراوان از خانم دیبا رضایی از تیم ایمنولوژی دانشگاه تربیت مدرس که تحقیقشون رو ارائه کردن
![[تصویر: 43679430772591471299.gif]](http://upload7.ir/images/43679430772591471299.gif)
